Высокое качество жизни пациентов

Биологические последствия ингибиции обратного захвата серотонина и клиническое значения антагонизма к серотонину

Siegfried Kasper, Венский университет, Австрия

С начала 60-х годов, когда были разработаны первые трициклические антидепрессанты, основным подходом к лечению депрессивных расстройств был фармакологический подход. Постоянная необходимость повышения эффективности лечения послужила стимулом для разработки антидепрессантов новых поколений, что привело к резкому увеличению выписанных рецептов на антидепрессанты, но и создало определенные проблемы для врача в плане выбора нужного препарата для того или иного пациента. Широкий выбор антидепрессантов позволяет индивидуализировать и оптимизировать терапию депрессий. Однако, зачастую, врачи не обладают адекватными знаниями об особенностях каждого конкретного препарата из разных классов антидепрессантов.

В этих условиях роль тразодона, возможно, до конца не понята, хотя данные литературы указывают на очень интересный и благоприятный профиль эффективности этого препарата. В настоящее время имеются обширные данные о тразодоне, проведено большое число клинических исследований в разных условиях, кроме того, опубликованы многочисленные обзоры, описания случаев из практики и результаты исследований почти по каждой терапевтической области потенциального применения данного препарата. Эффективность тразодона в лечении депрессивных расстройств исследовали в сравнении с плацебо и с большинством имеющихся к настоящему времени антидепрессантов, таких как имипрамин, амитриптилин, мапротилин, миансерин, флюоксетин, бупропион, миртазапин, венлафаксин, флувоксамин и сертралин. Во всех исследованиях тразодон по своей антидепрессивной эффективности превосходил плацебо и не уступал препаратам сравнения.

Этот результат был подтвержден данными недавно завершенного двойного слепого рандомизированного исследования по сравнительной оценке тразодона и пароксетина. Это исследование, наряду с антидепрессивной активностью, показало эффективность тразодона в отношении симптомов тревоги и, в особенности бессонницы, обусловленных депрессией. Улучшение сна на ранних этапах лечения депрессии, в дополнение к облегчению других симптомов, может служить стимулом к строгому соблюдению больными лечебного режима, способствовать повышению активности в дневное время и общей функциональной активности, а полное устранение бессонницы может улучшать прогноз.

Благодаря своему особенному механизму действия тразодон, в отличие от других серотонинергических антидепрессантов, не оказывает негативного влияния на сексуальную функцию. Наоборот, имеются данные о положительном влиянии терапии у больных с психогенным нарушением эректильной дисфункции. Как показали клинические исследования, тразодон в общем хорошо переносится больными даже в высоких дозах (до 600 мг/сут.). Общая частота неблагоприятных явлений имеет тенденцию к снижению по мере продолжения лечения данным препаратом. В общем случае для оптимизации профилей эффективности и безопасности тразодона рекомендуется начинать терапию с вечернего приема препарата с последующим повышением его суточной дозы каждую неделю.

Установлен профиль эффективности лечения тразодоном большого депрессивного расстройства (БДР). Данные медицинской литературы показывают, что тразодон более эффективен, чем плацебо, и не менее эффективен, чем антидепрессанты других классов.(рис. 18)

Рисунок 18. Профиль эффективности тразодона при большом депрессивном расстройстве

Данные литературы показывают, что тразодон более эффективен, чем плацебо, и не менее эффективен, чем:

  • мапротилин
  • имипрамин
  • бупропион
  • амитриптилин
  • сертралин
  • флюоксетин
  • флувоксамин
  • венлафаксин
  • миансерин

Данные исследований, проведенных главным образом в конце 70-х и 80-х годов, недавно подтверждены результатами сравнительного мета-анализа эффективности тразодона и плацебо у больных с БДР. Мета-анализ проведен по данным рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований по оценке эффективности тразодона у больных БДР. В мета-анализ включали исследования продолжительностью от 4 до 6 недель, в которых состояние больных оценивали по шкале оценки депрессии Гамильтона (HAM-D) до лечения и на последнем обследовании для оценки эффективности.(рис. 19)

Рисунок 19. Тразодон: профиль эффективности при большом депрессивном расстройстве.
Тразодон в сравнении с плацебо: мета-анализ (приводится по Furlan et al., архивные данные)

Критерии отбора больных для участия в исследовании:

  • диагноз большого депрессивного расстройства(или в сочетании с другой патологией)
  • тип исследования: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое
  • лечение тразодоном
  • продолжительность лечения: 4-6 недель
  • исходное и заключительное обследование по шкале HAM-D
  • определение эффекта: снижение на 50% оценки по шкале HAM-D

Всего критериям включения в мета-анализ отвечали 8 исследований, в которых принимали участие 589 больных, из которых 204 принимали тразодон и 173 — плацебо.(рис. 20)

Рисунок 20. Тразодон: профиль эффективности при большом депрессивном расстройстве.
Тразодон в сравнении с плацебо: мета-анализ (приводится по Furlan et al., архивные данные)

Исследования, включенные в мета-анализ*

Исследование Число больных Возраст (годы) Дозатразодона (мг) Длительность (нед.)
Gershon 1981 263 - 200-600 4
Fabre 1979 28 20-65 200-300 4
Kellams 1979 28 25-65 200-600 4
Trapp 1979 30 22-65 200-600 4
Escobar 1980 40 25-66 200-600 4
Feighner 1980 45 18-65 200-600 4
Mann 1981 28 18-65 200-600 4
Goldberg 1980 127 36,5 151 6
Всего 589   151-600 4-6

* все исследования проводились по двойному слепому, рандомизированному, плацебо-контролируемому протоколу и включали группу сравнения, в которой больные получали имипрамин или амитриптилин.

Результаты показали статистически значимое превосходство тразодона по сравнению с плацебо в эффективности (определенное как снижение исходной оценки по шкале HAM-D на 50% и более после окончания исследования) у больных БДР (отношение шансов 3,3; 95% доверительный интервал 2,1-5,2, р<0,0001). (рис. 21)

Рисунок 21. Тразодон: профиль эффективности при большом депрессивном расстройстве.
Тразодон в сравнении с плацебо мета-анализ (приводится по Furlan et al., архивные данные).

Представленные данные сыграли важную роль в оценке антидепрессивной эффективности тразодона, однако, эти данные были получены довольно давно, поэтому для сравнительного анализа эффективности тразодона с современными антидепрессантами было необходимо иметь более современную информацию.

С этой целью и было проведено клиническое исследование сравнительной оценки тразодона (контролируемого высвобождения) и пароксетина по параметрам эффективности и безопасности у больных с БДР. Всего в исследовании приняли участие 108 амбулаторных больных БДР, средний возраст которых составил 43,9 года.(рис. 22,23)

Рисунок 22. Тразодон: профиль эффективности при большом депрессивном расстройстве
Тразодон и пароксетин: новое клиническое исследование.

Название исследования Сравнительная оценка тразодона и пароксетина в лечении большого депрессивного расстройств (БДР)
Координатор исследования С. Каспер, Отделение психиатрии, Больница Венского университета, Австрия
Исследователи А. Черникевич (Польша), Й. Ландовский (Польша), А. Гржыва (Польша), Й. Новотна (Чехия), П. Молчан (Словакия), Л. Трингер (Венгрия)
Период исследования Ноябрь 2002 — декабрь 2003

Рисунок 23. Тразодон: профиль эффективности при большом депрессивном расстройстве.
Тразодон и пароксетин новое клиническое исследование.

Цель исследования Сравнительная оценка эффективности и безопасности тразодона (контролируемого высвобождения) и пароксетина у амбулаторных больных БДР (по критериям DSM-IV) после 6-недельного периода лечения
План исследования Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое контролируемое исследование в сравнении с пароксетином в параллельных группах больных
Лечение Тразодон 150 мг (1-я нед.)→150+150 мг (2-6-я нед.), при отсутствии эффекта на 21-е сут.→150+300 мг
Препарат сравнения Пароксетин 20 мг (1-6-я нед.) при отсутствии эффекта на 21-е сут.→40 мг
Результаты HAM-D 17 пунктов, MADRS, НАМ-А, CGI, частота побочных действий

После 6 недель терапии не выявлено статистически значимых различий между группами, получавшими тразодон и пароксетин, в оценках по шкале HAM-D, Шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS), Шкале оценки общего клинического впечатления (CGI), Шкале оценки тревоги Гамильтона (НАМ-А). В связи с тем, что пароксетин показан к применению при всех типах тревожных расстройств, особое значение имеет тот факт, что тразодон обладает такой же эффективностью (по шкале НАМ-А), что и пароксетин.(рис. 24,25,26)

Рисунок 24. Тразодон: профиль эффективности при большом депрессивном расстройстве.
Тразодон и пароксетин новое клиническое исследование.

Рисунок 25. Тразодон: профиль эффективности при большом депрессивном расстройстве.
Тразодон и пароксетин новое клиническое исследование.

Рисунок 26. Тразодон: профиль эффективности при большом депрессивном расстройстве.
Тразодон и пароксетин новое клиническое исследование.

Также не выявлено статистически значимых различий между группами по проценту больных с эффектом лечения (определялся как улучшение 50% по сравнению с исходной оценкой по шкалам HAM-D и MADRS) и больных, достигших ремиссии (HAM-D≤7). Процент больных с эффектом лечения по шкалам HAM-D и MADRS определяли на 7-й, 21-й и 42-й день; в группе тразодона ремиссия отмечена у 69,1%, а в группе пароксетина у 67,9% больных.(рис. 27)

Рисунок 27. Тразодон: профиль эффективности при большом депрессивном расстройстве.
Тразодон и пароксетин новое клиническое исследование.

*Ремиссия = оценка по HAM-D≤7

В этом исследовании большинство больных получали дозу тразодона 150-300 мг/сут., однако около 10% больных получали тразодон в максимальной дозе 450 мг/сут. Эффект терапии был более выраженным в подгруппе больных, получавших 450 мг/сут., что возможно, было обусловлено активизацией второго механизма действия тразодона — подавления обратного захвата серотонина.(рис. 28)

Рисунок 28. Тразодон: профиль эффективности при большом депрессивном расстройстве.
Тразодон и пароксетин новое клиническое исследование.

Результаты

Демографические данные

В исследование включено 108 больных (40 мужчин/68 женщин, средний возраст 43,9 года) с БДР (исходная оценка 18≥HAM-D≤24).

Данные по эффективности

HAM-D, MADRS, CGI, HAM-A: отсутствие статистически значимых различий между лечебными группами.

Процент больных с эффектом лечения (улучшение 50% по сравнению с исходной оценкой по шкалам HAM-D и MADRS) и в ремиссии (HAM-D≤7): отсутствие статистически значимых различий между лечебными группами.

Данные по безопасности:

  • тразодон: 19 больных с 24 побочными реакциями
  • пароксетин: 14 больных с 22 побочными реакциями (побочную реакцию определяли как неблагоприятное явление, указанное в SPC)

Из группы тразодона досрочно исключены два больных в связи с побочными реакциями (вертиго и головная боль).

Как сообщил в своем докладе д-р Stahl, тразодон преимущественно является антагонистом рецепторов 5НТ и обладает уникальным профилем фармакологических свойств, определяющих профиль безопасности этого препарата. Наиболее частыми побочными эффектами, отмеченными на фоне терапии тразодоном, являются головокружение и седативный эффект. Тразодон также может вызывать ортостатическую артериальную гипотензию и в очень редких случаях — приапизм.

Указанный профиль безопасности соответствует свойствам тразодона, установленным в самом последнем сравнительном исследовании тразодона и пароксетина; важно отметить, однако, что в этом исследовании не было отмечено случаев ортостатической гипотонии.(рис. 29)

Рисунок 29. Тразодон: профиль эффективности при большом депрессивном расстройстве.
Тразодон и пароксетин новое клиническое исследование.

Как и ожидалось, тразодон отличается по профилю безопасности от антидепрессантов других классов. По сравнению с СИОЗС (например, пароксетином и флюоксетином), на фоне тразодона чаще отмечались гиперсомния и головокружение и реже — желудочно-кишечные нарушения.(рис. 30)

Рисунок 30. Тразодон: профиль безопасности при большом депрессивном расстройстве.
Тразодон и флюоксетин новое клиническое исследование (по Beasley 1991, Debus 1988, Perry 1989)

По сравнению с трициклическими антидепрессантами (например, имипрамином), тразодон ассоциируется с пониженной частотой антихолинергических действий (неясность зрения, расстройства кишечника, сухость во рту).(рис. 31)

Рисунок 31. Тразодон: профиль безопасности при большом депрессивном расстройстве.
Тразодон и имипрамин новое клиническое исследование (по Newton 1981, модифицированный вариант).

Влияние на нарушения сна

Нарушение сна является неотъемлемым компонентом депрессивного расстройства; бессонницей страдают более 90% больных депрессией. В связи с этим представляется логичным, что нормализация сна на ранних этапах лечения стимулирует больных к соблюдению лечебного режима и имеет положительное психологическое действие, особенно в первые 10-14 дней, т.е. до улучшения настроения в результате лечения антидепрессантом.(рис. 32)

Рисунок 32. Другие благоприятные проявления антагонизма к рецепторам 5НТ

Нормализация сна

Нарушение сна является неотъемлемым компонентом депрессивного расстройства; бессонницей страдают более 90% больных депрессией (Thase, 1999).

Антидепрессанты, обладающие способностью блокировать рецепторы 5НТ, устраняют бессонницу и улучшают структуру сна (Thase, 1999).

Ранняя нормализация сна у больного депрессией может служить стимулом к строгому соблюдению лечебного режима, способствует повышению активности в дневное время и общей функциональной активности (Thase, 1999).

У больных депрессией наблюдается нарушение многих составляющих структуры сна.(рис. 33)

Рисунок 33. Структура сна

Антидепрессанты с преобладающим механизмом блокады рецепторов подтипа 5НТ устраняют бессонницу и улучшают структуру сна.

Положительное влияние на сон показано в последних исследованиях тразодона. На фоне терапии тразодоном отмечено повышение как объективной, так и субъективной оценки качества сна больными депрессией, получавшими препарат в дозе 100 мг.

Положительные действия тразодона на сон включали: повышение эффективности сна, увеличение общего времени сна, общего периода сна, снижение времени бодрствования и частоты раннего пробуждения, а также снижение возбудимости, улучшение памяти на числа и соматического состояния.(рис. 34)

Рисунок 34. Другие благоприятные проявления антагонизма к рецепторам 5НТ.
Улучшение сна

*р<0,05 по сравнению с плацебо (при приеме на ночь)

Влияние на сексуальную дисфункцию

До 70% больных с большим депрессивным расстройством жалуются на нарушение сексуальной функции, которое может еще более усиливаться в результате приема антидепрессантов, однако, некоторые классы препаратов, по-видимому, лучше переносятся больными, чем другие. Нарушение сексуальной функции чаще наблюдается на фоне приема СИОЗС, миртазапина и венлафаксина, в тоже время блокаторы рецепторов 5НТ, моклобемид, бупропион и аминептин имеют более хорошую переносимость в этом отношении.(рис. 35)

Рисунок 35. Другие благоприятные проявления антагонизма к рецепторам 5НТ.
Снижение сексуальных нарушений у больных депрессией

Улучшение сексуальной функции при депрессии

Нарушение сексуальной функции часто наблюдается при депрессии.

Антидепрессанты, оказывающие стимулирующее или подавляющее действие на нейротрансмиттеры, по разному влияют на сексуальное поведение. (Bonierbale et al.)

Многие антидепрессанты оказывают негативное действие на сексуальное поведение. (Bonierbale et al.)

Важно отметить, что многие больные плохо переносят нарушение сексуальной функции при депрессии, поэтому врач должен тщательно подбирать препарат или комбинацию препаратов индивидуально для каждого конкретного пациента. Судя по своему фармакологическому профилю, тразодон как антагонист рецепторов 5НТ и α1 адренорецепторов должен повышать сексуальное влечение, сексуальное возбуждение и эректильную функцию. Отсутствие антихолинергической активности и подавления дофаминергической активности должны способствовать улучшению профиля сексуальной переносимости тразодона.(рис. 36)

Рисунок 36. Другие благоприятные проявления антагонизма к рецепторам 5НТ.
Снижение сексуальных нарушений у больных депрессией

Влияние на психомоторное возбуждение

Для некоторых типов депрессии характерно психомоторное возбуждение, которое проявляется в виде аномальных речевых и двигательных реакций. Возбуждение могут также вызывать и СИОЗС, особенно в начале терапии. На фармакологическом уровне возбуждение опосредовано нарушением функции серотонинергической, норадренергической, дофаминергический и ГАМК-эргической систем, однако для больных с тревожно-ажитированной депрессией особое значение имеет повышение серотонинергической активности.

В связи с этим такой препарат, как тразодон, проявляющий антагонизм к рецепторам 5НТ и способный блокировать α1-адренергическую активность, может быть эффективным в лечении этой категории больных.(рис. 37)

Рисунок 37. Другие благоприятные проявления антагонизма к рецепторам 5НТ
Ослабление психомоторного возбуждения

Этот термин обычно используют для обозначения речевого и двигательного возбуждения независимо от этиологии.

Это состояние характеризуется нарушением передачи нервного импульса в серотонинергических синапсах и норадренергической гиперактивностью. (Cassano, 2000)

Препараты обладающие антагонизмом к рецепторам 5НТ и α1-блокирующей активностью могут применяться в лечении острого возбуждения.

Выводы

Помимо антидепрессивной активности тразодон обладает рядом потенциально благоприятных свойств, обусловленных блокирующим действием на рецепторы 5НТ и другие типы рецепторов. К ним относятся: нормализация сна, его структуры, снижение сексуальной дисфункции, анксиолитическая активность и снижение возбудимости.

Анксиолитическая активность препарата обусловлена антагонизмом к рецепторам 5НТ, а также антагонизмом к рецепторам 5НТ2C. Нормализация сна, скорее всего, опосредована действием на оба типа рецепторов, хотя главная роль, безусловно, принадлежит антагонизму к рецепторам 5НТ. Влияние на возбуждение связано с антагонизмом к рецепторам 5НТ и α1-блокирующей активностью. Улучшение сексуальной функции обусловлено несколькими механизмами действия тразодона.

Нарушение сна и сексуальная дисфункция являются важными симптомами депрессии, и к сожалению, многие антидепрессанты, в частности СИОЗС, сами по себе могут вызывать эти нарушения. Также важными проявлениями депрессии являются тревога и психомоторное возбуждение. Уникальный профиль эффективности тразодона, а именно антагонистическая активность в отношении рецепторов 5НТ, отсутствие антихолинергической, антидофаминергической и адренолитической активности, обусловливают специфические терапевтические свойства и профиль безопасности этого препарата.(рис. 38)

Рисунок 38. Клиническое значение антагонизма к рецепторам 5НТ и ингибиции обратного захвата серотонина

Эта комбинация механизмов действия означает, что тразодон оказывает благоприятное действие на депрессию и основные сопутствующие симптомы этого заболевания: нарушение сна, сексуальную дисфункцию, тревогу и психомоторное возбуждение.(рис. 39)

Рисунок 39. Клиническое значение антагонизма к рецепторам 5НТ и ингибиции обратного захвата серотонина

«Опосредованная агонистическая активность в отношении рецепторов 5НТ в сочетании с прямым антагонизмом к рецепторам 5НТ является еще одним примером "внутримолекулярной комбинации фармакологических эффектов", когда наблюдается синергизм действия этих двух механизмов, который позволяет считать, что иногда два механизма лучше, чем один» (Stahl, 2004).

Инструкция по медицинскому применению препарата
Биологические последствия ингибиции обратного захвата серотонина и клиническое значения антагонизма к серотонину