Высокое качество жизни пациентов

Антагонизм и ингибиция обратного захвата серотонина: фармакология и физиология серотонина в ЦНС

Stephen Stahl, Калифорнийски университет, Сан-Диего, США

Ряд антидепрессантов, в частности трициклических (амитриптилин, нортриптилин, доксепин и особенно амоксапин) обладают способностью блокировать рецепторы серотонина 2А (5НТ2A) и обратный захват серотонина. Разные представители класса трициклических антидепрессантов существенно различаются по степени подавления рецепторов 5НТ2A; значение этого явления с точки зрения терапевтической активности трициклических антидепрессантов в общем неясно.

Существует еще один химический класс антидепрессантов — фенилпиперазины, которые обладают более выраженной избирательностью действия по сравнению с трициклическими препаратами, причем наиболее мощным фармакологическим эффектом этих препаратов является блокада рецепторов 5НТ2A.

Характерным представителем этого класса препаратов является тразодон. Тразодон также блокирует обратный захват серотонина, однако этот эффект у него менее выражен, чем у трициклических антидепрессантов и препаратов класса СИОЗС. В связи с тем, что двойной фармакологический механизм действия антагонистов рецепторов 5НТ2A и одновременно ингибиторов обратного захвата серотонина (SARI) сочетает в себе комбинацию мощного антагонизма к рецепторам 5НТ2A и менее выраженную ингибицию обратного захвата серотонина, эти препараты относят к особому классу: антагонистов/ингибиторов обратного захвата серотонина (2А) или АИОЗС (SARI).

Основное отличие препаратов этого класса от других классов антидепрессантов заключается в том, что они, преимущественно, являются антагонистами рецепторов 5НТ2A. При этом они также оказывают менее мощное ингибирующее действие на обратный захват серотонина. Другим основным отличием препаратов класса АИОЗС (SARI) от трициклических антидепрессантов является отсутствие у них антихолинергической и антигистаминергической активности, характерной для трициклических антидепрессантов, и соответственно, отсутствие таких побочных эффектов, связанных с этими видами активности, как сухость во рту, запор, увеличение веса. И, наконец, АИОЗС (SARI), в отличие от трициклических антидепрессантов, не обладают свойством блокировать ионные каналы, которое обусловливает увеличение интервала QTc, аритмию и другие осложнения со стороны сердца.

В основе потенциально важного различия между АИОЗС (SARI) и мощными ингибиторами серотонина, не обладающими антагонизмом к рецепторам 5НТ2A (например, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина — СИОЗС, ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина — ИОЗСиН), лежит естественная связь рецепторов 5НТ1A и 5НТ2A: при активации рецепторов 5НТ2A происходит снижение активации рецепторов 5НТ1A. В связи с тем, что ингибиторы обратного захвата серотонина повышают концентрацию серотонина на всех серотониновых рецепторах, они тем самым стимулируют как рецепторы 5НТ2A, так и рецепторы 5НТ1A, а суммарный эффект этой стимуляции может приводить к снижению активности рецепторов 5НТ1A. Однако, если рецепторы 5НТ2A не стимулировать, а блокировать, естественного подавляющего воздействия рецепторов 5НТ2A на стимуляцию рецепторов 5НТ1A не происходит. Это может опосредовано привести к резкому усилению стимуляции рецепторов 5НТ1A, поскольку их продукция больше не задерживается стимуляцией 5НТ2A, что в результате проявляется усилением серотонинергической нейротрансмиссии и потенциальным уникальным терапевтическим эффектом. То же явление, возможно, имеет место и на уровне генной транскрипции.

На самом деле, указанные непрямой агонизм в отношении рецепторов 5НТ1A и прямой антагонизм в отношении рецепторов 5НТ2A, являются еще одним примером «внутримолекулярной комбинации фармакологических эффектов», когда наблюдается синергизм действия этих двух механизмов, который позволяет считать, что иногда два механизма лучше, чем один.

При ингибиции обратного захвата серотонина (5НТ), как это происходит в случае СИОЗС, в результате повышения уровня серотонина наблюдается стимуляция всех его рецепторов. Этот эффект может быть очень полезным при лечении депрессии, однако, он также имеет свою биологическую «цену». Например, стимуляция рецепторов 5НТ1A способствует снижению депрессии, тогда как стимуляция рецепторов 5НТ2A и 5НТ2C в лимбической коре головного мозга может вызывать тревожное возбуждение и беспокойство, а стимуляция рецепторов 5НТ2A в спинном мозге может привести к нарушению сексуальной функции. Таким образом, комбинация ингибирования обратного захвата серотонина с более выраженным антагонизмом к рецепторам 5НТ2A позволяет снизить нежелательные действия серотонина, обусловленные стимуляцией рецепторов 5НТ2A. В этом случае конкуренция между ингибицией обратного захвата серотонина и более выраженным антагонизмом к рецепторам 5НТ2A приводит к суммарному антагонистическому эффекту в отношении рецептора 5НТ2A. Это позволяет объяснить отсутствие на фоне приема препаратов класса АИОЗС (SARI) таких побочных эффектов, как сексуальная дисфункция, бессонница и тревога, характерных для СИОЗС.

Предположительно, медиаторами ингибиции обратного захвата серотонина, которые способствуют реализации его терапевтического эффекта, являются постсинаптические рецепторы серотонина 1А (5НТ1A). Так, повышение связывания постсинаптических рецепторов 5НТ1A серотонином в медиальном префронтальном отделе коры головного мозга, как это происходит в результате ингибиции обратного захвата серотонина, теоретически опосредует антидепрессивную активность. (рис. 1)

Рисунок 1. Рецепторы серотонина 1А постсинаптические

  • Теоретически являются медиаторами терапевтических эффектов ингибиторов обратного захвата серотонина
  • Теоретически антидепрессивная активность опосредована повышением связывания постсинаптических рецепторов 5НТ1A серотонином в медиальном префронтальном отделе коры головного мозга (например, в результате подавления обратного захвата)

Ингибиция обратного захвата серотонина позволяет серотонину беспрепятственно поступать в синапс, где этот нейромедиатор связывается с различными постсинаптическими рецепторами. Предполагается, что помимо лечебного эффекта (антидепрессивного), обусловленного связыванием постсинаптических рецепторов 5НТ1A, связывание серотонином постсинаптических рецепторов 5НТ2A в различных участках головного мозга, может вызывать некоторые побочные эффекты. Ктаким нежелательным эффектам относятся: бессонница, тревога, беспокойство и сексуальная дисфункция. (рис. 2)

Рисунок 2. Рецепторы серотонина 2А постсинаптические

  • Усиление связывания рецепторов серотонина теоретически может приводить к следующим побочным эффектам:
    • бессонница/пробуждение в ночное время/нарушение медленного сна
    • нарушение сексуальной функции
    • тревожное возбуждение/беспокойство

Существует множество различных подтипов постсинаптических рецепторов серотонина, тогда как все пресинаптические рецепторы принадлежат к одному подтипу — 5НТ1A. Пресинаптические рецепторы 5НТ1A расположены на теле и дендритах серотонинергических нейронов. Все пресинаптические серотониновые рецепторы функционируют как ауторецепторы, т.е. выявляют присутствие серотонина и передают в головной мозг специальный сигнал для того, чтобы индуцировать прекращение дальнейшего выделения серотонина и передачи импульса по нейронам. По аналогии с вождением автомобиля, они как бы «нажимают на тормоз». (рис. 3)

Рисунок 3. Рецепторы серотонина пресинаптические

  • Все являются рецепторами подтипа 5НТ1A
  • Соматодендритная локализация, все расположены в области срединной линии головного мозга
  • Функционируют как ауторецепторы
  • Заполнение рецепторов серотонином на короткое время приводит к снижению активности нейронов и постсинаптических действий серотонина
  • «Нажимают на тормоз»

Если кратковременное связывание ауторецепторов приводит к снижению нейрональной активности, прекращению выделения серотонина нейроном и снижению постсинаптической активности серотонина, то заполнение рецепторов серотонином на длительное время дает противоположный эффект и приводит к «включению» нейрона. Связывание рецепторов на длительное время, которое имеет место при терапевтической ингибиции обратного захвата серотонина, приводит к десенсибилизации и снижению уровня пресинаптических рецепторов и, как следствие, эффективному отключению подавления или включению нейрона и интенсификации передачи возбуждения. Это действие, приводящее к повышению активности серотонина на всех постсинаптических рецепторах, в том числе на рецепторах 5НТ1A, 5НТ2A и 5НТ2C, в примере с автомобилем соответствует «перерезанию тормозного троса». (рис. 4)

Рисунок 4. Рецепторы серотонина 1А пресинаптические

  • Связывание рецепторов в течение длительного времени (например, в результате ингибиции обратного захвата серотонина) приводит к десенсибилизации и снижению уровня пресинаптических рецепторов, а также интенсификации передачи возбуждения
  • «Перерезают тормозной трос»
  • Усиление действий серотонина на всех постсинаптических рецепторах, в том числе на рецепторах подтипов: 5НТ1A, 5НТ2A и 5НТ2C.

Постсинаптические рецепторы серотонина включают: 5НТ1A, 5НТ2A, 5НТ2C, 5НТ3, 5НТ4 и многие другие подтипы. Наиболее важными постсинаптическими рецепторами серотонина являются рецепторы подтипов 5НТ1A, 5НТ2A и 5НТ2C.

Связывание серотонина с этими постсинаптическими серотониновыми рецепторами, которые локализуются в разных участках головного мозга, приводит к разнообразным эффектам, причем некоторые из них имеют терапевтическое значение, а другие проявляются как побочные эффекты.

Связывание серотонина с постсинаптическими рецепторами 5НТ1A, расположенными в медиальной префронтальной зоне коры головного мозга, влияет на эмоциональную сферу и оказывает антидепрессивное действие. Тогда как связывание рецепторов того же типа в заднебоковом префронтальном участке коры головного мозга влияет на когнитивную функцию. Связывание серотонина с рецепторами 5НТ1A, локализованными в вентральной префронтальной области коры головного мозга модулирует чувство тревоги. С другой стороны, повышение связывания серотонином рецепторов 5НТ2A в головном мозге может вызывать бессонницу, пробуждения в ночное время, нарушение фазы медленного сна, беспокойство и тревожное возбуждение. Повышение связывания серотонином рецепторов 5НТ2A и 5НТ2C в спинном мозге индуцирует нарушение сексуальной функции. Кроме того, предполагается, что повышение связывания серотонина с рецепторами 5НТ2C также приводит к снижению аппетита. (рис. 5)

Рисунок 5. Рецепторы серотонина постсинаптические

СИОЗС блокируют функцию насоса обратного захвата серотонина и повышают концентрацию серотонина у каждого рецептора во всех проекциях головного мозга. Если происходит одновременная стимуляция рецепторов подтипов 5НТ1A и 5НТ2A, как в случае применения СИОЗС, рецепторы 5НТ2A не повышают, а наоборот снижают активность серотонина на рецепторах 5НТ1A. (рис. 6)

Рисунок 6. Рецепторы серотонина 2А постсинаптические

  • Усиление активности серотониновых рецепторов приводит также к снижению интенсивности действия рецепторов подтипа 5НТ1A в коре головного мозга (т.е. рецепторы 5НТ2A выступают в роли «тормоза» для постсинаптических рецепторов 5НТ1A)

Таким образом, одновременное связывание рецепторов 5НТ1A и 5НТ2A приводит к снижению антидепрессивного эффекта, в формировании которого участвуют постсинаптические рецепторы 5НТ1A в коре головного мозга. Другими словами, действуя как эффективный тормоз постсинаптических рецепторов подтипа 5НТ1A, рецепторы подтипа 5НТ2A ограничивают потенциальный терапевтический эффект, опосредованный рецепторами 5НТ1A. Этот естественный тормоз служит защитой мозга от чрезмерной стимуляции серотонином. (рис. 7)

Рисунок 7. Фармакологические эффекты ингибиции обратного захвата серотонина

Одновременная стимуляция рецепторов подтипов 5НТ1A и 5НТ2A

  • Эффекты стимуляции рецепторов 5НТ1A могут являться терапевтическими
  • Эффекты стимуляции рецепторов 5НТ2A могут вызывать побочные реакции («плата за работу»)
  • Эффекты стимуляции рецепторов 5НТ2A тормозят действия рецепторов 5НТ1A и, таким образом, могут снижать потенциальный терапевтический эффект, опосредованный рецепторами 5НТ1A

Антидепрессивная и анксиолитическая реакции на подавление обратного захвата серотонина задержаны во времени, т.к. для реализации терапевтических эффектов необходима десенсибилизация пресинаптических рецепторов. Кроме того, общий терапевтический потенциал подавления обратного захвата серотонина может быть ограничен у определенных пациентов, особенно у больных, страдающих бессонницей, тревожным беспокойством и нарушением сексуальной функции, либо резистентных к лечению. Непосредственным результатом стимуляции постсинаптических рецепторов подтипа 5НТ2A является проявление побочных действий в виде нарушений сна, сексуальной дисфункции, беспокойства и тревожного возбуждения. Таким образом, предполагается, что при одновременной стимуляции постсинаптических рецепторов подтипов 5НТ1A и 5НТ2A, рецепторы 5НТ1A являются медиаторами терапевтических эффектов, тогда как стимуляция серотониновых рецепторов подтипа 5НТ2A представляет собой своеобразную «плату» за проявления терапевтического эффекта. (рис. 8)

Рисунок 8. Клинические эффекты ингибиции обратного захвата серотонина

Терапевтические эффекты, опосредованные стимуляцией рецепторов подтипа 5НТ1A, плюс побочные действия, опосредованные стимуляцией рецепторов подтипа 5НТ2A

  • Антидепрессивное и анксиолитическое действия (отложенные)
  • Побочные действия (проявляются сразу)
    • Бессонница
    • Тревожное возбуждение/ беспокойство
    • Сексуальная дисфункция
  • Потенциальное ограничение терапевтического эффекта у некоторых пациентов, особенно страдающих бессонницей, тревожным возбуждением и нарушением сексуальной функции, либо резистентных к лечению

При одновременной блокаде рецепторов 5НТ2A и стимуляции рецепторов 5НТ1A, как это может происходить в результате сложения антагонистического действия в отношении рецепторов подтипа 5НТ2A и воздействия на обратный захват серотонина, повышается активность рецепторов подтипа 5НТ1A. Из существующих антидепрессантов, наиболее мощным антагонистическим действием в отношении активности рецепторов подтипа 5НТ2A обладают тразодон и нефазодон. В то же время, эти препараты ингибируют обратный захват серотонина и, поэтому, относятся к классу антагонистов рецепторов 5НТ2A/и ингибиторов обратного захвата серотонина (АИОЗС/SARI). Нефазодон и тразодон имеют сходные фармакологические свойства, но различаются по химическому строению и метаболизму. Нефазодон, применение которого ассоциируется с гепатотоксичностью, в настоящее время в большинстве стран снят с фармацевтического рынка, тогда как более чем тридцатилетний опыт применения тразодона во всем мире свидетельствует о безопасности этого препарата. (рис. 9)

Рисунок 9. АИОЗС/SARI (Stahl S. M., Essential Psychopharmacology, 2000)

Тразодон обладает мощным антагонизмом в отношении рецепторов подтипа 5НТ2A, а также ингибирует обратный захват серотонина, но в меньшей степени, чем СИОЗС. Антагонистическое действие тразодона в отношении рецепторов 5НТ2A приводит к активации рецепторов 5НТ1A, а синергическое действие блокады рецепторов 5НТ2A в комбинации с ингибицией обратного захвата серотонина приводит к усилению продукции серотонина. (рис. 10)

Рисунок 10. Действие АИОЗС/SARI (тразодон) в серотониновом синапсе (Stahl S. M., Essential Psychopharmacology, 2000)

Двойное действие некоторых антидепрессантов проявляется в виде терапевтических эффектов в сочетании с побочными эффектами, однако, правильное сочетание синергических фармакологических механизмов может приводить к повышению терапевтической эффективности при том же или повышенном уровне переносимости препаратов. Примером правильного двойного механизма действия, обеспечивающего повышение терапевтической эффективности при минимизации потенциальных побочных эффектов, является ингибиция обратного захвата серотонина и норадреналина. С другой стороны, стимуляция рецепторов подтипа 5НТ2A в сочетании со стимуляцией рецепторов подтипа 5НТ1A, которая наблюдается при ингибиции обратного захвата серотонина, не является благоприятным двойным механизмом действия в соотношении: эффективность/побочные эффекты. Соединения группы AM03C(SARI), механизм действия которых сочетает в себе антагонизм к рецепторам подтипа 5НТ2A с ингибицией обратного захвата серотонина, обладают повышенной антидепрессивой активностью, обусловленной блокадой ингибирующего действия рецепторов 5НТ2A на рецепторы 5НТ1A. Двойной механизм действия АИОЗС (SARI) также позволяет избежать типичных побочных эффектов, возникающих при стимуляции рецепторов 5НТ2A, а именно, бессонницы, беспокойства, сексуальной дисфункции и тревожного возбуждения. (рис. 11)

Рисунок 11. Что лучше, два антидепрессивных вида действия или один? (Stahl S. M., Essential Psychopharmacology, 2000)

Конечно, блокада рецепторов подтипа 5НТ2A может также вызывать некоторые побочные эффекты, однако они отличаются от тех побочных эффектов, которые обусловлены стимуляцией этих рецепторов. Разработка селективных антидепрессантов, таких как СИОЗС, явилась сознательным отходом от трициклических антидепрессантов, обладающих как многими фармакологическими эффектами, так и нежелательными побочными видами действия. Однако, некоторые больные резистентны к действию СИОЗС и эти препараты тоже могут индуцировать у них нежелательные побочные эффекты.

Другой подход к лечению предусматривает комбинирование двух и более антидепрессантов с потенциальным синергизмом действия. В некоторых случаях, комбинация антагониста рецепторов подтипа 5НТ2A с ингибитором обратного захвата серотонина позволяет эффективно устранять определенные побочные эффекты, обусловленные активностью рецепторов 5НТ2A, индуцированную СИОЗС, а именно бессонницу, беспокойство, сексуальную дисфункцию и тревожное возбуждение, повышая при этом антидепрессивную активность терапии у той категории больных, которые трудно поддаются лечению. (рис. 12)

Рисунок 12. Сочетание ингибиции обратного захвата серотонина с антагонизмом к рецепторам подтипа 5НТ2A: фармакологические эффекты АИОЗС (SARI)

  • Стимуляция рецепторов 5НТ1A проявляется терапевтическим эффектом
  • Антагонизм к рецепторам 5НТ2A блокирует побочные действия, опосредованные рецепторами 5НТ2A
  • Антагонизм к рецепторам 5НТ2A дополняет терапевтическое действие, опосредованное рецепторами 5НТ1A
  • Антагонизм к рецепторам 5НТ2A позволяет избегать различных побочных эффектов, обусловленных стимуляцией этих рецепторов.

Если результатом стимуляции рецепторов подтипа 5НТ2A на фоне терапии СИОЗС являются: бессонница, тревога, возбуждение и нарушение сексуальной функции, то антагонистическое действие АИОЗС (SARI) в отношении рецепторов 5НТ2A ассоциируется с такими нежелательными эффектами, как седация, утомляемость и головокружение. (рис. 13)

Рисунок 13. Сочетание ингибиции обратного захвата серотонина с антагонизмом к рецепторам подтипа 5НТ2A: клинические эффекты АИОЗС (SARI)

  • Антагонизм к рецепторам 5НТ2A приводит к снижению следующих побочных эффектов ингибиции обратного захвата серотонина:
    • бессонница
    • возбуждение
    • сексуальная дисфункция
  • Антагонизм к рецепторам 5НТ2A может вызывать другие побочные эффекты:
    • седация, утомляемость
    • головокружение

Другие побочные эффекты зависят от профиля рецепторной активности каждого конкретного антидепрессанта. Так, в дополнение к антагонизму в отношении рецепторов 5НТ2A и ингибиции обратного захвата серотонина, тразодон обладает способностью блокировать активность рецепторов α1, что может индуцировать ортостатическую артериальную гипотензию и антигистаминергическую активность, и как следствие, сонливость. (рис. 14)

Рисунок 14. Клиническая значимость антагонизма к серотонину и ингибиции его обратного захвата

В последнее время установлено, что стимуляция рецепторов подтипа 5НТ2A приводит к снижению выделения дофамина и норадреналина, в то же время антагонизм к рецепторам подтипа 5НТ2A вызывает усиление продукции обоих нейротрансмиттеров. (рис. 15)

Рисунок 15. Сочетание механизма ингибиции обратного захвата серотонина и антагонизма к рецепторам 5НТ2A: дополнительный фармакологический эффект АИОЗС (SARI)

  • Стимуляция рецепторов 5НТ2A приводит к снижению выделения дофамина и норадреналина
  • Блокирование рецепторов 5НТ2A вызывает усиление продукции дофамина и норадреналина

Таким образом, применение СИОЗС может привести к снижению продукции как дофамина, так и норадреналина. Снижение продукции дофамина и норадреналина может вызывать апатию, снижение мотивации, нарушение концентрации и снижение когнитивной функции. Блокада рецепторов 5НТ2A, индуцируемая АИОЗС (SARI), приводит к усилению продукции дофамина и норадреналина и, как следствие, усилению антидепрессивной активности и устранению некоторых побочных эффектов (ангедония, апатия, снижение когнитивной функции и, возможно, суицидальные тенденции). (рис. 16)

Рисунок 16. Сочетание механизма ингибиции обратного захвата серотонина и антагонизма к рецепторам 5НТ2A: дополнительные клинические эффекты АИОЗС (SARI)

  • Снижение выделения дофамина и норадреналина может вызывать апатию, снижение мотивации, потерю чувства радости, нарушение концентрации при депрессии или могут проявляться в виде побочного эффекта ингибиции обратного захвата серотонина

Усиление продукции дофамина и норадреналина может вызывать дополнительный терапевтический эффект при депрессии за счет снижения этих симптомовАнтипсихотические препараты оказывают аналогичное действие на дофамин и норадреналин, поэтому атипичные антипсихотические препараты также обладают и антидепрессивной активностью.

Выводы

Усиление активности серотониновых рецепторов подтипа 5НТ1A обусловливает терапевтический эффект ингибиции обратного захвата серотонина. Усиление активности серотониновых рецепторов подтипа 5НТ2A обусловливает побочные действия ингибиции обратного захвата серотонина. Правильное сочетание ингибиции обратного захвата серотонина с антагонизмом к рецепторам 5НТ2A (как в механизме действия препарата АИОЗС/SARI тразодона) позволяет использовать терапевтический эффект ингибиции обратного захвата серотонина без связанных с ним побочных эффектов. Кроме того, благодаря антагонизму к рецепторам подтипа 5НТ2A, терапевтический эффект от лечения тразодоном обусловлен не только повышением активности серотониновых рецепторов подтипа 5НТ1A, но, возможно, и усилением выделения дофамина и норадреналина. АИОЗС (SARI) способны также улучшать профиль побочных эффектов, возникающих при приеме СИОЗС (бессонница, возбуждение, нарушение сексуальной функции) (рис. 17)

Рисунок 17. Суммарная фармакология

  • Стимуляция серотониновых рецепторов подтипа 5НТ1A обеспечивает терапевтический эффект ингибиции обратного захвата серотонина.
  • Стимуляция серотониновых рецепторов подтипа 5НТ2A обеспечивает побочные эффекты ингибиции обратного захвата серотонина.
  • Правильное сочетание механизма ингибиции обратного захвата серотонина с антагонизмом к рецепторам 5НТ2A (АИОЗС/SARI) позволяет улучшить профиль побочных эффектов, наблюдающихся при приеме СИОЗС
  • АИОЗС (SARI) способны повышать эффективность СИОЗС не только за счет усиления действия серотониновых рецепторов подтипа 5НТ1A, но возможно и за счет усиления действия дофамина и норадреналина
Инструкция по медицинскому применению препарата
Антагонизм и ингибиция обратного захвата серотонина: фармакология и физиология серотонина в ЦНС