Высокое качество жизни пациентов

Тразодон: два механизма антидепрессивного действия, возможно, лучше одного

Проф. Стефан М. Сталь, Калифорнийский университет, Сан-Диего, США

Реферат

В результате обсуждения тразодона, проведенного два года назад, мы пришли к выводу, что непрямой агонизм к рецепторам 5НТ в сочетании с прямым антагонизмом к рецепторам 5НТ являются примером внутримолекулярной полифармации (синергизма двух механизмов действия) и в некоторых случаях два механизма действия лучше, чем один (рис. 1).

Рисунок 1

Два года назад…

«Непрямой агонизм в отношении рецепторов 5НТ в сочетании с прямым антагонизмом к рецепторам 5НТ являются еще одним примером "внутримолекулярной комбинации фармакологических эффектов", когда наблюдается синергизм двух механизмов действия и возможно, два механизма антидепрессивной активности лучше, чем один.» (Stahl, 2004)

Тразодон имеет двойной механизм действия, сочетающий в себе антагонизм в отношении рецепторов 5НТ и ингибицию обратного захвата серотонина (антагонист/ингибитор обратного захвата серотонина — АИОЗС/SARI) (рис. 2). Несмотря на то, что препараты класса АИОЗС/SARI являются преимущественно антагонистами рецепторов 5НТ, они также ингибируют обратный захват серотонина, хотя это действие у них выражено слабее. АИОЗС/SARI существенно отличаются по свойствам связывания от других соединений, которые являются мощными ингибиторами обратного захвата серотонина, но не обладают антагонизмом к рецепторам 5НТ (например, СИОЗС, СИОЗС и Н). Как правило, активация рецепторов 5НТ приводит к снижению эффектов активации рецепторов 5НТ. Поскольку СИОЗС повышают активность серотонина на всех типах рецепторов, при их применении наблюдается стимуляция как рецепторов 5НТ, так и рецепторов 5НТ, что в сумме дает эффект снижения действия рецепторов 5НТ.

Рисунок 2

Однако если рецепторы 5НТ не стимулировать, а блокировать, как это происходит при использовании АИОЗС/SARI, то естественное подавляющее влияние рецепторов 5НТ на стимуляцию рецепторов 5НТ не наблюдается. Таким образом, происходит непрямая стимуляция рецепторов 5НТ: их продукция больше не подавляется стимуляцией рецепторов 5НТ, что в результате приводит к усилению серотонинергической нейротрансмиссии, т.е. мы наблюдаем потенциально уникальное терапевтическое действие. Имеются данные, указывающие на возможность подобного действия на уровне генной транскрипции.

1. Как работает препарат класса АИОЗС/SARI тразодон?

Тразодон является препаратом двойного механизма действия, т.е. антагонистом рецепторов 5НТ и ингибитором обратного захвата серотонина; механизм действия данного препарата включает мощный антагонизм к рецепторам 5НТ и менее сильное подавление обратного захвата серотонина (рис. 3 и 4), поэтому его относят к классу антагонистов серотонина (2А) и ингибиторов обратного захвата серотонина или АИОЗС.

Рисунок 3

Рисунок 4

2. В чем состоит преимущество двойного механизма действия?

Сочетание ингибиции обратного захвата серотонина и антагонизма к рецепторам 5НТ обеспечивает более благоприятный профиль безопасности по сравнению с препаратами класса СИОЗС. АИОЗС/ SARI способны также повышать эффективность СИОЗС не только за счет потенцирования действия серотонина на рецепторы 5НТ, но возможно, и благодаря усилению действия дофамина и норадреналина.

3. При каких дозах тразодона проявляется его двойное действие?

Учитывая, что ингибиция обратного захвата серотонина тразодона выражена слабее, чем антагонизм к рецепторам 5НТ, для того, чтобы проявились оба механизма действия данного препарата, необходимо применять его в более высоких дозах. Так, в низких дозах (50-150 мг) тразодон только блокирует рецепторы 5НТ, что проявляется в виде гипнотического и анксиолитического действия; однако на этом уровне дозировки ингибируется и обратный захват серотонина (всего 10%), т.е. по существу, ингибиция обратного захвата серотонина не реализуется (рис. 5). Для реализации эффекта ингибиции обратного захвата серотонина дозу тразодона необходимо повысить (от 150-450 мг) или применять тразодон в сочетании с другим препаратом, например, флуоксетином или циталопрамом, либо с другим представителем класса АИОЗС.

Рисунок 5

4. Какое клиническое значение имеет двойной механизм действия тразодона?

Тразодон в любой дозе обладает антагонизмом к рецепторам 5НТ, что проявляется в улучшении сна и, возможно, снижении беспокойного возбуждения и тревоги. Эти эффекты тразодона имеют большое значение, поскольку депрессия часто сопровождается тревогой (60% больных), нарушениями сна (50-60% больных) и возбуждением. При повышении дозы тразодона или при комбинированном использовании тразодона с препаратом класса СИОЗС наблюдается агонизм к рецепторам 5НТ, опосредованный ингибицией обратного захвата серотонина, что проявляется в виде антидепрессивного терапевтического действия. Блокада рецепторов 5НТ также приводит к повышению активности рецепторов 5НТ и, как следствие, выделению дофамина и норадреналина в присутствии серотонина (рис. 6).

Рисунок 6

Взаимодействие серотонина и дофамина

  • Стимуляция рецепторов 5НТ снижает выделение как дофамина, так и норадреналина
  • Блокада рецепторов 5НТ приводит к усилению выделения, как дофамина, так и норадреналина в присутствии серотонина

Большинству больных депрессией требуется не только серотонин, но также норадреналин и дофамин. Снижение уровня дофамина может вызывать акатизию — состояние, которое могут индуцировать препараты группы СИОЗС. В связи с этим усиление выделения норадреналина и дофамина дает дополнительный терапевтический эффект при депрессии (рис. 7).

Рисунок 7

Дофамин-норадреналин/ Ожидаемые эффекты

  • Снижение выделения дофамина и норадреналина может приводить к апатии, недостатку мотивации, утрате чувства удовольствия, нарушению концентрации при депрессии; эти же эффекты могут быть побочным действием ингибиции обратного захвата серотонина
  • Усиление выделения дофамина и норадреналина может давать дополнительный терапевтический эффект за счет ослабления указанных симптомов

5. Как действует тразодон на клеточном уровне?

В случае применения тразодона, на клеточном уровне, от рецептора 5НТ поступает сигнал — «вперед!», а от рецептора 5НТ — сигнал «стоп!», при этом гены должны найти баланс этих двух сигналов. Для усиления экспрессии генов и усиления электрического сигнала на выходе необходимо блокировать рецепторы 5НТ и стимулировать рецепторы 5НТ (рис. 8).

Рисунок 8

6. Может ли серотонинергический механизм приводить к усилению активности серотонина и дофамина?

Рецепторы 5НТ, расположенные в ПФК, контролируют активность дофаминергических нейронов нисходящего потока, а также норадренергических нейронов в стволе головного мозга. Повышение активности рецепторов 5НТ приводит к усилению выделения дофамина и норадреналина в ПФК. Таким образом, стимулирующее воздействие тразодона на рецепторы 5НТ и антагонистическое действие в отношении рецепторов 5НТ приводят не только к усилению выделения серотонина, но также к повышению выделения дофамина и норадреналина, что в совокупности еще более усиливает терапевтический эффект препарата.

7. Какие дофаминергические и норадренергические эффекты можно при этом ожидать?

Снижение выделения дофамина и норадреналина может вызывать апатию, снижение мотивации, утрату чувства удовольствия, нарушение концентрации как при депрессии, так и в качестве побочного действия ингибиции обратного захвата серотонина. Таким образом, в результате применения антидепрессантов, способных повышать выделение дофамина и норадреналина (например, АИОЗС/SARI), можно ожидать дополнительных терапевтических преимуществ за счет ослабления указанных симптомов у больных депрессией.

8. Каким образом можно представить суммарное действие тразодона?

Тразодон является представителем препаратов «внутримолекулярной полифармации», который характеризуется синергизмом двух механизмов действия в одной и той же молекуле: опосредованного агонизма в отношении рецепторов 5НТ и прямого антагонизма к рецепторам 5НТ. Результатом действия этих двух механизмов является: с одной стороны, усиление действия серотонина от рецепторов 5НТ, а также усиление выделения дофамина и норадреналина, а с другой стороны — отсутствие типичных побочных эффектов, ассоциируемых с избыточной стимуляцией серотонина (рис. 9 и 10).

Рисунок 9

Суммарная фармакология

  • Стимуляция серотонина в области рецепторов 5НТ связана с терапевтическим действием ингибиции обратного захвата серотонина
  • Стимуляция серотонина в области рецепторов 5НТ связана с побочными эффектами ингибиции обратного захвата серотонина
  • Сочетание ингибиции обратного захвата серотонина с антагонизмом в отношении рецепторов 5НТ (АИОЗС/SARI) позволяет улучшить профиль побочных эффектов СИОЗС
  • Кроме того, АИОЗС/SARI может повышать эффективность СИОЗС не только за счет повышения активности серотонина на рецепторах 5НТ, но, возможно, и благодаря усилению активности дофамина и норадреналина

Рисунок 10

Источник: Сколько препаратов необходимо для лечения депрессии? Основные вопросы. «Вечерняя беседа». XIX Конгресс ECNP, Париж, 2006 г.

Инструкция по медицинскому применению препарата