Высокое качество жизни пациентов

Клинические стратегии для повышения результатов лечения депрессии

Проф. Зигфрид Каспер, Венский университет, Австрия

Реферат

В настоящее время применение антидепрессантов в лечении депрессии у многих больных дает лишь частичный эффект. Лечение приводит к снижению интенсивности симптомов на 50%, что в этих случаях означает наличие остаточных явлений и вероятность рецидива заболевания. Как показали последние клинические исследования, лишь треть больных отвечает на терапию, тогда как у остальных двух третей пациентов наблюдается лишь частичная ремиссия или лечение вообще не дает эффекта.

Современные стратегии лечения предусматривают проведение непрерывной терапии в течение длительного периода (от 6 месяцев до 1 года) с целью достижения эффекта, а в резистентных случаях переходят на другой фармакологический препарат или усиливают проводимую терапию (рис. 1). Усиление режима терапии может означать и назначение препарата двойного механизма действия, а не применение двух препаратов. Примером такого внутримолекулярного сочетания является препарат тразодон, представляющий класс АИОЗС/SARI. В зависимости от дозы тразодон может воздействовать опосредовано на рецепторы 5НТ1A или непосредственно на рецепторы 5НТ.

Рисунок 1. Антидепрессант: полная доза/полный период лечения

До внедрения в клиническую практику препаратов класса СИОЗС тразодон занимал первое место по числу выписанных рецептов среди антидепрессантов в Европе и США. Однако лишь в последнее время клиницисты получили более углубленное представление о механизме действия этого препарата, что позволило использовать его более эффективно. Как показали два последних многоцентровых исследования, тразодон обладает не меньшей эффективностью, чем СИОЗС, но профили переносимости этих разных антидепрессантов отражают их разные фармакологические свойства. Тразодон можно и нужно назначать при большой депрессии, в основном ассоциирующейся с нарушением сна.

1. Какие стратегии применяются для усиления лечения и как они работают?

  1. Усиление лечения достигается путем повышения эффекта одного антидепрессанта за счет комбинирования его с другим фармакологическим средством, например,литием, пиндололом, экстрактом щитовидной железы или эстрогеном (рис. 2). Пиндолол является бета-блокатором и антагонистом рецепторов 5НТ, он может ускорять, но не усиливать эффект лечения. Пиндолол способен ускорять эффект СИОЗС за счет блокады отрицательного действия, опосредованного предсинаптическими ауторецепторами. Пиндолол нельзя назначать для усиления лечения в резистентных случаях. Литий, возможно, обладает серотонинергической активностью, но после отмены препарата существует вероятность возврата заболевания. Экстракт щитовидной железы применяется редко, хотя есть данные о возможности его положительного результата. Эстрогены нельзя назначать мужчинам, но даже у женщин их эффективность остается спорной. Еще одной возможностью является добавление препарата, который не является антидепрессантом, например, снотворного средства эсзопиклон или таких препаратов, как бупропион или буспирон. Имеются данные, подтверждающие, что комбинированное применение флуоксетина и эсзопиклона не только приводит к улучшению сна, но также позволяет добиться ремиссии у большего процента больных, приводит к снижению упадка сил и повышению настроения у больных с униполярной депрессией (рис. 3). Сон является своего рода «жизненно важным показателем» в психиатрии: этот крайне неспецифический симптом указывает на наличие какого-либо нарушения в психике больного, наподобие, например, лихорадки при соматических заболеваниях. И наоборот, последовательное назначение СИОЗС (циталопрам) с последующей терапией бупропионом и затем буспироном оказалось неэффективным подходом.

    Рисунок 2

    Рисунок 3

  2. Усилить лечение можно путем правильного сочетания фармакологического и нейрохимического эффектов за счет добавления к применявшемуся антидепрессанту еще одного антидепрессанта другого класса (например, СИОЗС плюс ИОЗЫ).
  3. Еще одним подходом к усилению лечения является применение препаратов, действующих на несколько нейротрансмиттеров, например, таких представителей класса СИОЗС, как венлафаксин, миналципрам или дулоксетин (рис. 4).
  4. И, наконец, для усиления можно использовать стратегию внутримолекулярного сочетания действий, в основе которой лежит воздействие на разные медиаторы и внутриклеточные пути передачи сигнала. Примером такого препарата может служить представитель класса АИОЗС/SARI тразодон (рис. 4).

    Рисунок 4

2. Всегда ли для усиления эффекта лечения необходимо два препарата?

Для усиления лечебного эффекта требуется два механизма действия, но не обязательно два препарата. Иногда эффективность лечения можно повысить за счет применения двух препаратов, например, СИОЗС и АИОЗС/SARI тразодона, или СИОЗС в сочетании с нетипичным антидепрессантом. В других случаях, при повышении дозы препарата включается второй механизм действия одной и той же молекулы. Именно это происходит с тразодоном в режиме монотерапии при повышении дозы.

В низких дозах (50-150 мг) тразодон является чистым антагонистом рецепторов 5НТ, а в более высоких дозах (от 150-450 мг) включается второй механизм — ингибиция обратного захвата серотонина.

3. Насколько эффективен тразодон по сравнению с пароксетином?

В последней публикации Kasper et al. показано, что тразодон в дозах 150-450 мг и пароксетин в дозах 20-40 мг имеют равную эффективность, которую оценивали по проценту больных, ответивших на лечение (рис. 5), и проценту больных в ремиссии (рис. 6). В конце исследования расстройство сна (один из показателей шкалы HAM-D) было достоверно менее выражено в группе тразодона. У больных, получавших тразодон, отмечено улучшение разных показателей не только по шкале оценки депрессии Гамильтона (включает три вопроса о качестве сна), но и по шкале Монтгомери-Асберга, что указывает на влияние тразодона и на симптомы депрессии, не связанные с качеством сна. Профиль побочных действий тразодона отличается от профиля побочных действий пароксетина, в частности, на фоне тразодона менее выражены нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Пароксетин же вызывает некоторые антихолинергические эффекты.

Рисунок 5

Рисунок 6

4. Насколько эффективен тразодон по сравнению с сертралином?

Недавно опубликованные результаты исследования Munizza et al. по сравнительной оценке тразодона 150-450 мг и сертралина 50-100 мг показали более высокую эффективность тразодона (эффективность лечения оценивали по проценту больных, ответивших на лечение, и проценту больных с ремиссией), однако выявленное различие не достигало уровня статистической значимости (рис. 7).

Рисунок 7

Время наступления эффекта у этих препаратов было одинаковым. Анализ по шкале HAM-D показал достоверное снижение степени нарушения сна к концу лечения у больных, получавших тразодон. И в этом исследовании влияние тразодона при депрессии также не было связано только с параметрами сна.

5. Насколько эффективен тразодон в комбинации с СИОЗС?

Данные последнего обзора Saletu-Zyhlarz et al., проведенного на большой популяции больных (n=300-400), показали, что при умеренной депрессии монотерапия тразодоном характеризовалась такой же эффективностью, что и комбинированная терапия тразодоном с СИОЗС (рис. 8). Эти режимы приводили к одинаковому снижению балльности по шкале HAM-D через 2 и 6 недель лечения.

Рисунок  8

6. Какова переносимость тразодона по сравнению с пароксетином и сертралином?

Отличие тразодона от пароксетина или сертралина по профилю переносимости обусловлено различием фармакологических свойств этих препаратов. Частота антихолинергических и желудочно-кишечных побочных эффектов тразодона ниже, чем у пароксетина (рис. 9). В общем, переносимость тразодона лучше, чем переносимость сертралина, хотя различие не является статистически значимым (рис. 10). Тразодон часто оказывает побочные эффекты со стороны ЦНС.

Рисунок 9. Тразодон: профиль безопасности при большом депрессивном расстройстве

Рисунок 10. Тразодон: профиль безопасности при большом депрессивном расстройстве

7. Подводя итог нашей «вечерней беседы», можем ли мы подтвердить вывод профессора С. Сталя, сделанный два года назад на рабочем совещании в Париже?

Все приведенные данные подтверждают вывод о том, что представитель класса АИОЗС/SARI тразодон, обладающий опосредованным агонизмом к рецепторам 5НТ и прямым антагонизмом в отношении рецепторов 5НТ, является еще одним примером «внутримолекулярной комбинации фармакологических эффектов или полифармации», когда наблюдается синергизм действия этих двух механизмов, и можно считать, что в некоторых случаях два механизма лучше, чем один (рис. 11).

Рисунок 11

«Опосредованная агонистическая активность в отношении рецепторов 5НТ в сочетании с прямым антагонизмом к рецепторам 5НТ является еще одним примером «внутримолекулярной комбинации фармакологических эффектов», когда наблюдается синергизм действия этих двух механизмов, и можно считать, что в некоторых два механизма лучше, чем один». (Stahl, 2006)

Источник: Сколько препаратов необходимо для лечения депрессии? Основные вопросы. «Вечерняя беседа». XIX Конгресс ECNP, Париж, 2006 г.

Инструкция по медицинскому применению препарата