Высокое качество жизни пациентов

Преклиническое обоснование внутримолекулярной полифармации

Франциск Артигас, Отделение нейрохимии и нейрофармакологии IDIPAPS, Барселона, Испания

Реферат

Фармакотерапия депрессии прошла путь от комбинации разных фармакологических эффектов или полифармации, примером которой могут служить трициклические антидепрессанты (действующие на серотонин [5НТ], рецепторы норадреналина и другие типы рецепторов), которые также давали ряд побочных эффектов, до высокой избирательности действия селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС).

В настоящее время в арсенале клиницистов имеется большой выбор препаратов для лечения депрессии. При этом, основные усилия разработчиков такого рода препаратов направлены на снижение нежелательных побочных эффектов. Разработчиками лекарственных препаратов также предложен ряд подходов, цель которых состоит в объединении нескольких видов фармакологической активности в одной молекуле. Одним из таких подходов является попытка объединить ингибицию обратного захвата серотонина с подавлением транспортера серотонина для усиления, таким образом, действия серотонина в области синапса (например, СИОЗС), с несколькими другими видами активности, например, блокадой рецепторов подтипа 5НТ.

Результаты преклинических исследований дают основания ожидать антидепрессивную активность и в клинике, кроме того, как показали последние данные, комбинация различных доз представителя СИОЗС флуоксетина с антагонистом рецепторов подтипа 5НТ (М100907) позволяет получить синергический эффект. Кратко, дело обстоит в следующем: подавление рецепторов 5НТ приводит к усилению антидепрессивной активности представителя класса СИОЗС — флуоксетина. Результаты исследования, полученные методом микродиализа показали, что этот эффект нельзя объяснить только усилением пресинаптической функции серотонина (5НТ); скорее всего он обусловлен изменением баланса между рецепторами возбуждения и рецепторами торможения. Пока неясно, какие рецепторы модулируют или опосредуют антидепрессивный эффект СИОЗС, однако ряд исследований указывают на участие в этом процессе рецепторов подтипа 5НТ.

Эффект атипичных антипсихотических препаратов в лечении депрессии можно объяснить тем, что большинство пирамидных нейронов в префронтальной коре головного мозга экспрессируют как рецепторы торможения 5НТ, так и рецепторы возбуждения 5НТ.

Если серотонинергическая стратегия не дает эффекта в отношении всех симптомов депрессии, то возможно, потребуется такая стратегия, которая объединяет в себе два механизма действия. Например, в этих случаях может быть полезной стратегия, направленная на повышение активности серотонина.

Для того чтобы сделать правильный выбор в пользу того или иного препарата для лечения депрессии клиницисты, в дополнение к пониманию фармакодинамического действия некоторых соединений на функцию головного мозга, должны иметь представление о регионарной нейроанатомии, функциональной топографии и регионарной локализации функций головного мозга.

1. Какие подходы существуют для объединения разных видов фармакологической активности в одной молекуле?

Один из подходов предусматривает комбинацию селективной ингибиции обратного захвата серотонина (СИОЗС) и других фармакологических видов действия. Другой подход заключается в объединении ингибиции обратного захвата серотонина и подавления (блокады) рецепторов 5НТ2A. В США проведено исследование (Marek et al., 2005) на экспериментальных животных по оценке способности некоторых препаратов оказывать антидепрессивное действие в клинической практике (модель для прогноза антидепрессивной активности). На экспериментальных животных1 изучали флуоксетин в разных дозах в комбинации с селективным антагонистом рецепторов 5НТ2A (М100907); исследование показало, что антагонист рецепторов 5НТ2A потенцирует эффект флуоксетина (рис. 1). И блокада рецепторов 5НТ2A приводит к усилению способности СИОЗС оказывать антидепрессивное действие.

Рисунок 1

2. Синергический эффект СИОЗС в комбинации с антагонистом рецепторов 5НТ2A опосредован повышением уровня серотонина?

Этот эффект не может быть объяснен только усилением пресинаптической функции серотонина. Поэтому было проведено исследование методом микродиализа для того, чтобы оценить способность флуоксетина в самостоятельном плане или в комбинации с антагонистом рецепторов 5НТ2A модулировать активность серотонина.

Результаты данного исследования показали, что по степени модулирующего воздействия на серотонин комбинация флуоксетина с физраствором не отличалась от комбинации флуоксетина с препаратом под кодом (М100907) (рис. 2).

Рисунок 2

Добавление М100907 к флуоксетину не приводило к усилению повышения внеклеточного уровня серотонина, индуцированого флуоксетином. Повышение антидепрессивной активности в результате объединения двух препаратов было обусловлено не повышением активности или продукции серотонина, а изменением баланса между рецепторами возбуждения и рецепторами торможения. Рецепторы 5НТ2A являются основными рецепторами возбуждения для серотонина. Поэтому, в основе стратегии, направленной на достижение синергизма, лежит изменение баланса между действием возбуждения и действием торможения.

3. Какую роль играет серотонинергическая система при депрессии?

Серотонинергические нейроны расположены в среднем мозге, и, несмотря на то, что составляют меньшинство в общем составе нейронов ЦНС, играют очень важную роль иннерваторов всего головного мозга через комплексную систему, воздействующую на 14 различных типов рецепторов (семейства от 5НТ1 до 5НТ7). Таким образом, существует 14 различных белков, на которые может действовать серотонин, моделируя через них активность других нейронов. Все рецепторы расположены в постсинаптической области, кроме рецепторов 5НТ1A и 5НТ1B, которые являются пресинаптическими. Пока неясно, какие рецепторы модулируют или опосредуют антидепрессивный эффект СИОЗС. СИОЗС ингибируют обратный захват серотонина, что приводит к повышению его количества в синапсе, избыток же серотонина приводит к активации определенных рецепторов, вызывающих антидепрессивный эффект. Проведенные в последние годы исследования указывают на участие в этом процессе рецепторов подтипа 5НТ1A (рис. 3).

Рисунок 3

  • Тела серотонинергических нейронов расположены в среднем мозге
  • Аксоны проектируются на все области головного мозга
  • 14 различных типов рецепторов: семейства от 5НТ1 до 5НТ7
    Все рецепторы постсинаптические
    Рецепторы 5НТ1A и 5НТ1B также являются и пресинаптическими (ауторецепторы)
  • Основную роль играют рецепторы 5НТ1A и 5НТ2A
  • Действие СИОЗС: ингибиция обратного захвата серотонина и повышение внеклеточной (в синапсе) концентрации серотонина
  • Неясно, какие рецепторы являются медиатором этого эффекта: имеются данные, указывающие на участие в этом процессе рецепторов 5НТ1A

4. Можно ли картировать действие серотонина на различные участки головного мозга?

Серотонинергические нейроны расположены по всему головному мозгу, поэтому в одних участках мозга они могут быть связаны с чувством печали, в других — с сознанием, а в третьих — с аппетитом. Рецепторы 5НТ1A располагаются во многих участках головного мозга (например, в гиппокампе, перегородке, срединной линии), соединенных с префронтальной корой (ПФК), которая действует «сверху вниз» на другие участки мозга (рис. 4). Разные участки мозга связаны с разными симптомами депрессии (например, гипоталамус = гормональные изменения, таламус = нарушения сна, гиппокамп = изменения настроения, миндалевидное тело = стресс и тревога, фронтальная кора = когнитивная функция), и каждая совокупность симптомов у больного депрессией может быть связана с активностью разных участков головного мозга. Серотонин действует на весь мозг и, следовательно, на все симптомы депрессии. Методы визуализации головного мозга, возможно, позволят клиницистам в будущем определять, какие конкретно участки головного мозга затронуты болезнью, и проводить лечение, направленное именно на эти участки.

Рисунок 4

5. Почему СИОЗС эффективны не у всех больных?

Почему у одних больных «взрыв» серотонина приводит к ослаблению симптомов заболевания, а у других он дает лишь незначительный эффект, пока неясно. В развитии многих психических заболеваний участвует определенный участок головного мозга — префронтальная кора (ПФК). ПФК состоит из специфических нейронов, которые называются пирамидальными нейронами, и оказывает нисходящее влияние на другие участки мозга. Как показали исследования, 80% пирамидальных нейронов в ПФК экспрессируют как рецепторы торможения 5НТ1A, так и рецепторы возбуждения 5НТ2A (рис. 5).

Рисунок 5

Примерно 80% коэкспрессии во всех участках ПФК кроме слоя VI (отсутствует мРНК рецептора 5НТ2A)

Если серотонин стимулирует рецепторы 5НТ1A, то активность пирамидальных клеток подавляется, но если серотонин стимулирует рецепторы 5НТ2A, активность пирамидальных клеток повышается. Пирамидальные нейроны имеют не только серотониновые рецепторы, но также альфа-адренергические и дофаминергические рецепторы. Таким образом, активность этих пирамидальных нейронов в конечном счете контролируется аминергической системой. По этой причине воздействие на пирамидальные нейроны должно быть очень тонко отлаженным. Пирамидальные нейроны являются мишенями многих препаратов, которые в настоящее время применяют для лечения депрессии и шизофрении. При использовании только СИОЗС может наблюдаться активация того или иного рецептора и, как следствие, реакция возбуждения пирамидальных нейронов.

6. Какие стратегии разработаны для повышения эффективности серотонинергической терапии?

Поскольку стратегия серотонинергической терапии не дает эффекта в отношении всех симптомов депрессии, некоторые другие участки головного мозга могут функционировать неправильно, и в этом случае необходима двухкомпонентная терапия. Здесь могут быть полезными подходы, направленные на усиление эффективности серотонина. Одним из таких подходов является изменение баланса в синапсах структур префронтальной и других областей коры головного мозга.

7. Какое действие оказывают СИОЗС на функцию головного мозга?

СИОЗС, вероятнее всего, активизируют либо рецепторы 5НТ1A, либо рецепторы 5НТ2A, что приводит либо к возбуждению, либо к торможению сигнала, передающегося к структурам коры головного мозга или подкорки (т.е. лимбической системе, гиппокампу или миндалевидному телу).

8. Какое действие оказывает СИОЗС в комбинации с антагонистом рецепторов 5НТ2A?

Комбинация СИОЗС и антагониста рецепторов 5НТ2A оказывает другое действие на пирамидальные нейроны в ПФК (рис. 6). Этот подход обеспечивает более качественный антидепрессивный эффект. Такая комбинация блокирует реакцию возбуждения, и серотонин больше не может активировать рецепторы 5НТ2A; в результате серотонин активирует эти нейроны преимущественно опосредовано, через рецепторы 5НТ1A т.е. становится более выраженным тормозящее действие серотонина, и сигнал от этих нейронов к другим участкам головного мозга изменяется.

Рисунок 6

Направленное действие на ПФК означает, что лечение воздействует и на другие участки мозга, контролируемые ПФК. Например, если при депрессии повышается активность миндалевидного тела, возникают симптомы тревоги. Блокируя рецепторы 5НТ2A, вы снижаете активность миндалевидного тела и, как следствие, тревогу. Это — модель действия серотонина в ПФК, однако другие участки головного мозга могут реагировать на это иначе, потому что в них другое распределение рецепторов 5НТ1A и/или 5НТ2A. Рецепторы подтипа 5НТ2A являются преимущественно корковыми рецепторами, тогда как рецепторы 5НТ1A и корковым и лимбическими.

9. Имеются ли различия между действием комбинации СИОЗС и антагониста рецепторов 5НТ2A с одной стороны и действием агониста рецепторов 5НТ1A с другой?

Рецепторы 5НТ1A расположены в лобном участке коры головного мозга и являются одновременно и кортикальными и лимбическими; в то же время, рецепторы 5НТ2A являются только кортикальными, поэтому действие этих рецепторов на ПФК в корне различное. Агонисты рецепторов 5НТ1A повышают активность префронтальных нейронов опосредовано — возможно, через гиппокамп, тогда как эндогенный серотонин снижает активность этих нейронов. Это различие обусловлено активацией рецепторов 5НТ1A в экстракортикальных областях. Таким образом, если вы вводите СИОЗС плюс антагонист рецепторов 5НТ2A, эффект на эти пирамидальные нейроны в ПФК будет абсолютно отличным от эффекта, который наблюдается после введения только агониста рецепторов 5НТ1A (рис. 7)

Рисунок 7

  • Рецепторы 5НТ1A расположены во многих участках головного мозга, которые связаны с префронтальной корой (гиппокамп, перегородка, срединная линия, и т.д.)
  • Эндогенный серотонин снижает активность нейронов в ПФК, в то время как агонист рецепторов 5НТ1A повышает активность нейронов в ПФК
  • Это различие обусловлено активацией рецепторов 5НТ1A в экстракортикальных структурах
  • Комбинация СИОЗС + антагонист рецепторов 5НТ2A и агонисты рецепторов 5НТ1A по разному воздействуют на функцию головного мозга

10. Почему так важно знать регионарную локализацию рецепторов и функции нейронов в головном мозге?

Когда психиатр назначает тот или иной препарат, его скорее интересует психосоциальный эффект лечения, а не фармакодинамическое действие конкретного соединения в головном мозге. Четкое представление о различных участках головного мозга и их функциях, а также прогресс в разработке инструментальных методов исследования, позволяющих визуализировать различные области головного мозга, будут способствовать лучшему пониманию механизмов действия антидепрессантов и позволят врачу выбрать наиболее подходящий препарат для каждого конкретного больного.

Источник: Сколько препаратов необходимо для лечения депрессии? Основные вопросы. «Вечерняя беседа». XIX Конгресс ECNP, Париж, 2006 г.

Инструкция по медицинскому применению препарата