Высокое качество жизни пациентов

Применение антидепрессанта Триттико (тразодон) для лечения постабстинентных расстройств у больных героиновой наркоманией

Крупицкий Е.М., Бураков А.М., Ериш С.М., Крупицкий Д.Е., Лобко А.Н.

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П.Павлова

Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева

Кафедра наркологии СПб МАПО

Ленинградский областной наркологический диспансер

Резюме

У многих больных героиновой наркоманией после купирования синдрома отмены опиатов отмечаются постабстинентные расстройства (постабстинентный синдром), включающий аффективные нарушения (депрессия, дисфория, тревога), диссомнические расстройства, а также патологическое влечение к опиатам. Постабстинентный синдром нередко становится причиной рецидива героиновой наркомании, что делает его терапию важным аспектом профилактики рецидивов и стабилизации ремиссий. Поскольку ведущими симптомами постабстинентного синдрома являются депрессия, патологическое влечение к героину и нарушения сна, в настоящей работе изучалась эффективность терапии постабстинентного синдрома с помощью антидепрессанта тразодона, оказывающего, помимо мощного антидепрессивного, также седативно-снотворное действие. Шестьдесят три больных опийной наркоманией после купирования синдрома отмены опиатов были случайным образом распределены в две группы: 30 больных получали в течение трех недель тразодон (150 мг/сутки — одна таблетка на ночь), а 33 — плацебо (1 таблетка на ночь). Выраженность депрессии оценивали с помощью шкалы Зунга, тревоги — теста Спилбергера-Ханина, постабстинентных расстройств — шкалы оценки постабстинентного синдрома, и влечения к героину — с помощью визуальной аналоговой шкалы влечения. Результаты слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования показали, что тразодон эффективнее плацебо купирует все основные проявления постабстинентного синдрома, включая депрессию, тревогу, нарушения сна и патологическое влечение к героину, а также способствует профилактике ранних рецидивов зависимости. Выраженность побочных эффектов в группе больных, получавших тразодон, была несколько больше, чем в группе плацебо.

Введение

Многие из детоксицированных больных опийной наркоманией отмечают, что после купирования синдрома отмены опиатов они в течение длительного времени испытывают состояние, которое может быть определено как «постабстинентный синдром» (также называемый «синдром ангедонии», заключающийся в отсутствии психологического комфорта вне интоксикации опиатами (Крупицкий и др., 2000; Krupitsky et al., 1998). Постабстинентный синдром включает аффективный, идеаторный и поведенческий компоненты. Аффективный компонент включает в себя тревогу, чувство внутреннего напряжения, раздражительность, нервозность, депрессию, безразличие к окружающему, чувство беспричинного психологического дискомфорта, ощущение серости, тусклости и безынтересности жизни, а также расстройства сна и влечение к опиатам. Идеаторный компонент постабстинентного синдрома включает в себя мысли, воспоминания и сны об употреблении опиатов, а также различные фантазии на эту тему. Поведенческий компонент ПС состоит из действий, направленных на получение опиатов, обсуждения различных аспектов употребления опиатов с другими больными наркоманией, а также пассивности в повседневной жизни. Эффективная терапия постабстинентного синдрома у детоксицированных больных опийной наркоманией является важным аспектом профилактики рецидивов и стабилизации ремиссии. Клиника постабстинентного состояния у больных героиновой наркоманией, а также некоторые подходы к его терапии, были подробно описаны в ряде публикаций (Винникова, 1999; Иванец, Винникова, 2000; Nunes et al., 1994, 1998). Тем не менее, несмотря на значительное разнообразие применяемых для лечения постабстинентного синдрома психотропных средств (Винникова, 1999; Иванец, Винникова, 2000), эффективность его терапии недостаточна, и данное состояние нередко становится причиной рецидива героиновой наркомании. Поскольку ведущими симптомами в рамках постабстинентного синдрома являются депрессия, патологическое влечение к опиатам и диссомнические расстройства, перспективными препаратами для купирования этого состояния представляются антидепрессанты с седативным компонентом действия, и, в частности, тразодон. (Тразодон, 2004). Поэтому в данной работе исследовалась эффективность применения тразодона для лечения постабстинентного синдрома у больных опийной наркоманией в сравнении с плацебо.

Методы

Исследование было выполнено на 63 больных героиновой наркоманией мужчинах, проходивших курс лечения в наркологическом стационаре. У всех больных, включенных в исследование, были диагностированы: постабстинентный синдром по шкале оценки выраженности постабстинентного синдрома (Крупицкий и др., 2000; Krupitsky et al., 1998), тревога по шкале тревоги Спилбергера (Spielberger et al., 1970), депрессия по шкале депрессии Зунга (Zung, 1992), а также выраженное патологическое влечение к героину по визуальной аналоговой шкале оценки влечения. Все больные включались в исследование после того, как синдром отмены опиатов у них был купирован, т.е. выявленная у больных симптоматика не являлась проявлением абстинентного синдрома. После подписания информированного согласия на участие в исследовании все 63 больных были методом случайной выборки были распределены в две группы. Больные первой группы (30 человек) в течение трех недель (21 день) получали тразодон (150 мг/сутки — 1 таблетка на ночь), второй (33 человека) — плацебо (1 таблетка на ночь). Характеристики групп больных представлены в Таблице 1. На протяжении всего исследования больным не назначалось каких-либо иных психотропных препаратов. Больные обеих групп были включены в программу психотерапии и медико-социальной реабилитации. Достоверных различий между группами больных по возрасту, стажу наркотизации, а также по длительности воздержания от употребления героина (абстиненции) зарегистрировано не было (Табл.1).

Таблица 1. Характеристика групп больных

Группы больных Число больных Возраст (годы) Стаж наркотизации (мес.) Длительность абстиненции (дни)
Тразодон 30 28,3±0,8 64,3±8,8 14,7±0,95
Плацебо 33 26,9±1,1 54,5±8,8 11,8±0,52

Примечание: Данные представлены в виде M±m;

Исследование проводилось простым слепым методом с рандомизированным распределением больных между группами и «ослепленным» рейтером: врач-нарколог, осуществлявший оценку выраженности симптомов постабстинентного синдрома (рейтер), не был информирован о том, что именно получали обследованные им больные (тразодон или плацебо). Отсутствие идентично выглядящего плацебо и, как следствие, осведомленность медсестры, выдававшей таблетки, о получаемом больными лечении, не позволяли считать данное исследование двойным слепым.

Обследование всех больных с помощью перечисленных выше психометрических шкал проводилось до начала лечения, через 7 и 14 дней, а также по окончании исследования (21 день).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась при помощи статистических пакетов SPSS-15.0 и Statistica-6.0. Для анализа континуальных переменных применялись методы двухфакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с использованием теста Newman-Keuls для post hoc сравнений. Вид лечения и его сроки рассматривались в качестве независимых переменных, а показатели психометрических шкал — в качестве зависимых переменных. Для оценки достоверности различий частоты выбывания из исследования, нарушений сна и побочных эффектов использовались точный критерий Фишера и критерий χ2.

Результаты

Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что на момент включения в исследование у больных обеих групп регистрировались высокие показатели реактивной тревоги и личностной тревожности по тесту Спилбергера, умеренная депрессия по тесту Зунга, высокие показатели выраженности всех трех компонентов постабстинентного синдрома, а также интенсивное патологическое влечение к героину. Достоверных различий между группами больных по всем исследуемым показателям зарегистрировано не было. Динамика отдельных симптомов постабстинентного состояния представлена в Таблице 2.

Таблица 2. Динамика психометрических показателей в процессе лечения

В силу того, что для постабстинентного синдрома характерна спонтанная положительная динамика, постепенное статистически значимое снижение выраженности всех его симптомов имело место как в группе больных, получавших тразодон, так и среди пациентов, которые получали плацебо. Большинство психометрических показателей (депрессия, тревога, все три компонента шкалы оценки выраженности постабстинентного синдрома, и патологическое влечение к героину) достоверно снижались по отношению к исходным значениям уже через неделю с прогредиентной позитивной динамикой в последующие две недели исследования (Табл. 2). Статистически достоверное снижение выраженности личностной тревожности произошло несколько позже: в группе тразодона — на 14-й день, а в группе плацебо — лишь концу кураса лечения (на 21-й день).

К концу курса лечения выраженность всех психометрических показателей, за исключением идеаторного компонента постабстинентного синдрома, в группе больных, получавших тразодон, была достоверно меньше, чем в группе плацебо (Табл. 2). Следует также отметить, что интенсивность патологического влечения к опиатам в группе тразодона значимо отличалась от таковой в группе плацебо уже на 14-й день исследования. Седативно-снотворный компонент действия тразодона обусловил нормализацию сна почти у всех получавших его больных: к концу лечения только 4 человека (13,3%) в группе тразодона жаловались на нарушения сна, в то время как в группе плацебо таких больных было 13 человек (39,4%) (p<0,05).

Несмотря на то, что исследование проводилось в условиях наркологического стационара, некоторые больные вопреки рекомендациям врачей возобновляли употребление героина и отказывались от дальнейшего лечения. Так, в группе больных, получавших плацебо, в связи с возобновлением наркотизации из исследования выбыло 10 из 33 больных (30,3%), в то время как в среди тех пациентов, которые получали тразодон, из исследования выбыло только 3 человека (10%; p<0,05).

Частота побочных эффектов была почти в два раза выше в группе тразодона: побочные эффекты отмечались у 7 человек (23,3%) (против 4 человек — 12,1% в группе плацебо), однако эти различия не достигали уровня статистической значимости, возможно, в силу ограниченного размера исследуемой выборки. Наиболее частыми побочными эффектами лечения тразодоном являлись дневная сонливость и сухость во рту.

Обсуждение

Результаты проведенного исследования убедительно свидетельствуют о том, что тразодон (антидепрессант, относящийся к группе SARI, механизм действия которого включает ингибирование обратного захвата серотонина и антагонистическое влияние на 2А-рецепторы серотонина) является эффективным средством лечения постабстинентных расстройств у больных опийной наркоманией. Тразодон значимо превосходил плацебо по действию практически на все исследованные психометрические показатели: депрессию, тревогу, аффективный и поведенческий компоненты шкалы оценки постабстинентного синдрома, а также на патологическое влечение к опиатам. Идеаторный компонент шкалы оценки постабстинентного синдрома оказался наиболее резистентным к действию тразодона.

Следует особо отметить более быструю, чем в группе плацебо, и выраженную редукцию патологического влечения к опиатам в группе тразодона, что позволяет говорить о специфическом анти-крэйвинговом эффекте препарата у больных опийной наркоманией на начальных этапах становления ремиссии. Представляется важным, что достоверные различия между тразодоном и плацебо отмечались к концу курса лечения в отношении выраженности большинства компонентов шкалы оценки постабстинентного синдрома, а также интенсивности патологического влечения к опиатам. Эти результаты хорошо согласуются с данными о значимо меньшем выбывании из исследования по причине наркотизации в группе тразодона, что дает основание рассматривать тразодон в качестве препарата, способствующего предотвращению ранних рецидивов опийной наркомании. Эффективное купирование тразодоном специфических проявлений постабстинентного синдрома при героиновой наркомании, включая и влечение к героину, продемонстрированное в настоящей работе, хорошо согласуется с результатами проведенных ранее исследований, свидетельствующих о наличии специфического «антикрэйвингового» эффекта этого препарата при алкоголизме (Janiri et al, 1998).

Другим весьма существенным преимуществом тразодона по сравнению с плацебо, выявленным в данном исследовании, является обусловленная препаратом нормализация сна. Диссомнические расстройства являются одним из наиболее тягостных и мучительных симптомов в раннем постабстинентном периоде у больных опийной наркоманией, они нередко приводят к рецидиву зависимости непосредственно вскоре после завершения детоксикации. Поэтому положительное влияние тразодона на нарушения сна может, наряду с его анти-крэйвинговым действием, рассматриваться как возможная причина меньшего числа рецидивов опиной наркомании в группе больных, получавших тразодон. Положительное влияние тразодона на нарушения сна в начальном периоде стабилизации ремиссий у больных алкоголизмом было продемонстрировано ранее в строгих двойных слепых рандомизированных плацебо контролируемых исследованиях (Le Bon et al., 2003).

Следует отметить, что эффективность применения различных антидепрессантов при лечении наркологических заболеваний изучалась ранее в большом количестве исследований. Систематический анализ публикаций на эту тему привел Litten и соавт. (1996) к выводу о том, что антидепрессанты позволяют наиболее эффективно стабилизировать ремиссию и профилактировать рецидив у тех больных алкоголизмом, у которых в периоде ремиссии отмечаются аффективные расстройства депрессивного круга. В работах Nunes et al. (1994, 1998) отмечается важность применения антидепрессантов в период стабилизации ремиссии при лечении героиновой наркомании. Эффективность долгосрочного назначения антидепрессантов совместно с блокатором опиатных рецепторов налтрексоном при лечении опийной наркомании была показана нами ранее в масштабных двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях (Kruptisky et al, 2006). Результаты данного исследования позволяют рекомендовать антидепрессант тразодон из группы SARI в качестве эффективного средства терапии ранних постабстинентных расстройств при опийной наркомании.

Литература

  1. Винникова М.А. Клиническая характеристика постабстинентного состояния при героиновой наркомании и его лечение. Вопросы наркологии. 1999, № 3, с.27-34.
  2. Иванец Н.Н., Винникова М.А. Героиновая наркомания. М. Медпрактика, 2000. 122с.
  3. Крупицкий Е.М., Бураков А.М., Романова Т.Н., Востриков В.В., Диденко Т.Ю., Гриненко Н.И., Славина Т.Ю., Гриненко А.Я. Анкета для оценки синдрома ангедонии у детоксицированных больных опийной наркоманией. Вопросы наркологии. 2000, № 4, с.43-46.
  4. Тразодон. Товарная монография. CSC Ltd. 2004. 46c.
  5. Janiri L., Hadjichristos A., Bounanno A., Rago R., Mannelli P., de Risio S. Adjuvant trazodone in the treatment of alcoholism: an open study. Alcohol and Alcoholism, 1998, V.33, № 4, p.362-365.
  6. Krupitsky E.M., Burakov A.M., Romanova T.N., Vostrikov V.V., Grinenko A.Y. The syndrome of anhedonia in recently detoxified heroin addicts: assessment and treatment. In: Building International Research on Drug Abuse: Global Focus on Youth. NIDA. 1998. p.25.
  7. Krupitsky E.M., Zwartau E.E., Masalov D.V., Tsoy M.V., Burakov A.M., Egorova V.Y., Didenko T.Y., Romanova T.N., Ivanova E.B., Bespalov A.Y., Verbitskaya E.V., Neznanov N.G., Grinenko A.Y., O’Brien C.P., Woody G.E. Naltrexone with or without fluoxetine for preventing relapse to heroin addiction in St. Petersburg, Russia. Journal of Substance Abuse Treatment 2006, 31, p.319-328.
  8. Le Bon O., Murphy G.J., Staner L., Hoffman G., Kormoss N., Kentos M., Dupont P., Lion K., Pelc I., Verbanck P. Double blind, placebo controlled study of the efficacy of trazodone in alcohol post-withdrawal syndrome: polysomnographic and clinical evaluations. J. Clin. Psychopharmacology, 2003, V.23, № 4, p.377-383.
  9. Litten R.Z., Allen J., Fertig J. Pharmacotherapies for alcohol problems: a review of research with focus on developments since 1991. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 1996, V.20, N.5, p.859-876.
  10. Nunes E.V., Donovan S., Brady R., Quitkin F.M. Evaluation and treatment of mood and anxiety disorders in opioid-dependent patients. J. Psychoact. Drugs. 1994, V.26, N.2, p.147-153.
  11. Nunes E.V., Quitkin F.M., Donovan S.J., Deliyannides D., Ocepek-Welikson K., Koenig T., Brady R., McGrath P.J., Woody G. Imipramine treatment of opiate-dependent patients with depressive disorders. Arch. Gen. Psychiatry. 1998, V.55, p.153-160.
  12. Spielberger C.D., Gorsuch R.L., Lushene R.E. Manual for the state-trait anxiety inventory. Palo Alto, CA, Consulting Press. 1970.
  13. Zung W.W.K. The depression status inventory: An adjunct to the self-rating depression scale. J. Clin. Psychology. 1972, V.28, p.539-548.
Инструкция по медицинскому применению препарата