Высокое качество жизни пациентов

Сравнительное, рандомизированное, двойное слепое исследование тразодона замедленного высвобождения и сертралина при лечении больных с большим депрессивным расстройством

К. Муницца, Л. Оливьери, Г. ди Лорето, И.П. Дионисио

К. Муниццаa, Л. Оливьериb, Г. ди Лорето,b И П. Дионисиоb

aЧетвертое местное отделение здравоохранения, Департамент психического здоровья, Турин, Италия
bКомпания АНЖЕЛИНИ  А. К.Р.А.Ф. С.п.А., Медицинский факультет, Рим, Италия

Ключевые слова: большое депрессивное расстройство, произвольное контролируемое исследование, ремиссия, сертралин, тразодон

Краткое содержание

Поставленные задачи: определить эффективность и безопасность тразодона замедленного высвобождения по сравнению с сертралином при лечении больных с большой депрессией.

Планирование и методика исследования: в данном многоцентровом, двойном слепом, с двойной имитацией, рандомизированном, контролируемым при помощи сравниваемого препарата исследовании участвовало 122 больных в возрасте 19-64 лет. Больные 7 дней получали одинарное слепое лечение плацебо, после чего последовало 6-недельное, двойное слепое лечение либо тразодоном замедленного высвобождения по 150-450 мг/день (n=62), либо сертралином по 50-100 мг/день (n=60).

Определение результатов: эффективность лечения оценивалась на основе средних изменений по сравнению с базовыми показателями по шкале депрессии Гамильтона (Hamilton Depression — HAM-D), шкале депрессии Монтгомери-Асберга, шкале тревожности Гамильтона и баллов улучшения/тяжести состояния по общей клинической картине, а также по числу больных, реагировавших на лечение и считающихся добившимися состояния ремиссии. Определялись время начала, эффективность и безопасность лечения.

Результаты: Тразодон и сертралин проявили одинаковую эффективность для снижения симптомов депрессии и способствовали наступлению ремиссии. При этом, начало эффективного действия обоих препаратов наступало практически одновременно. С точки зрения выписанного препарата значительных различий в эффективности в пользу тразодона на конечной точке исследования не было, в то время как у выполнивших все требования протокола больных статистически значимые различия были обнаружены в баллах по шкале HAM-D и проценте реагировавших на лечение. Анализ факторов по HAM-D (тревожность/соматизация, нарушения когнитивной функции, заторможенная реакция и нарушения сна) показал, что нарушения сна значительно ослабли у больных, принимавших тразодон в конце исследования. Негативные реакции на препарат (в основном, слабые) отмечены у 42% принимавших тразодон (в основном, со стороны ЦНС) и 43% у принимавших сертралин больных (в основном, со стороны желудочно-кишечного тракта). Один случай сочли серьезным: у принимавшего тразодон больного в дозировке 450 мг/день появились признаки умеренного чувства тревожности/бессонницы, и больного пришлось госпитализировать. Лечение было прервано; состояние больного после описанного ухудшения полностью восстановилось.

Выводы: данное исследование показало, что после 6-недельного периода лечения тразодон и сертралин практически одинаково снижают симптомы депрессии и обеспечивают ремиссию данного заболевания. Профиль переносимости того и другого препарата отражает различия в фармакологических свойствах этих антидепрессантов. Тразодон может быть полезен при лечении больных с большой депрессией, испытывающих трудности со сном.

Введение

Большая депрессия — распространенное психическое расстройство с высоким уровнем заболеваемости и смертности, являющееся тяжелым психосоциальным и экономическим бременем;1,2 по оценкам специалистов, она влечет за собой риск снижения продолжительности человеческой жизни на 4-18%.3 Несмотря на то, что эффективные методы ее лечения существуют уже много лет, большая часть ранее разработанных групп антидепрессантов вызывает серьезные или неприятные побочные эффекты из-за своего фармакологического воздействия на многочисленные нейротрансмиттерные рецепторы, не имеющие никакого отношения к антидепрессивному действию.4 Подобные побочные эффекты могут подталкивать больных к несоблюдению врачебных предписаний и преждевременному выходу из участия в исследованиях, а также приводить к сокращению длительных программ поддерживающего лечения и, в конечном итоге, к рецидивам заболевания.5,6 Характерной чертой дополнительных исследований лечения депрессии стало молекулярное «нацеливание» на определенные нейротрансмиттеры и их рецепторы.7 В результате таких дополнительных исследований были изучены новые антидепрессанты, имеющие более приемлемые профили в отношение побочных эффектов, улучшения качества жизни больных и при этом, столь же эффективны.8,9

Поскольку проблемы каждого больного имеют собственную специфику, клиническим специалистам для правильного назначения того или иного антидепрессанта важно знать об их сходствах и различиях.

Тразодон стал первым антагонистом/ингибитором обратного захвата серотонина-2 (Serotonin-2 Antagonist/Reuptake Inhibitor — SARI),10 разработанным для лечения депрессии. Фармакологически отличаясь от других, ныне имеющихся на фармацевтическом рынке антидепрессантов, он представляет собой сильнодействующий селективный постсинаптический антагонист рецепторов 5-НТ и умеренно действующий ингибитор обратного захвата серотонина, с высокой степенью сродства с рецепторами 5-НТ и умеренной — с рецепторами 5-НТ.10,12

При пероральном приеме тразодон сравнительно быстро поглощается из желудочно-кишечного тракта. Одна таблетка тразодона замедленного высвобождения в 150 мг, принятая натощак имеет показатель Сmax около 1235 мг/мл через 3,6 ч после приема, AUC0-∞ около 15071 нг/мл/ч и период полураспада в 11 ч. Прием препарата два раза в день был выбран для обеспечения его адекватного уровня в крови больных депрессией. Для сравнения: одна пероральная доза тразодона немедленного высвобождения в 50 мг имеет Сmax около 770 нг/мл через 1,3 ч после приема, AUC0-∞ (AUC — область под кривой показателей) в 5268 нг/мл/ч и период полураспада 9 ч (данные занесены в файл АКРАФ, 2000 год). Фармакокинетические оценки вещества в устойчивом состоянии показали, что прием тразодона замедленного высвобождения один раз в день по 150 мг биоэквивалентен 50 мг тразодона немедленного высвобождения, принимаемого три раза в день с точки зрения уровня абсорбции (данные занесены в файл АКРАФ, 2000 год). Тразодон хорошо переносится, а его действие, особенно с точки зрения контроля за тревожностью и нарушениями сна, становится заметным уже в течение первой недели лечения.13,14 Тразодон уже показал свою не меньшую эффективность в сравнении с классическими трициклическими антидепрессантами, такими как имипрамин15 и амитриптилин16, и с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина СИОЗС (Serotonin Selective Reuptake Inhibitors — SSRI), такими как флуоксетин17, флувоксамин18, пароксетин19 и сертралин20, обладая более высоким профилем безопасности, чем безопасность классических трициклических антидепрессантов, и сопоставимым с аналогичным профилем СИОЗС.

Сертралин является сильным селективным ингибитором обратного захвата серотонина, с минимальной степенью сродства с другими рецепторами серотонина, включая 5-НТ2, и на сегодняшний день является стандартным эталонным средством лечения больных с депрессией. Проведенное в Японии двойное слепое исследование показало, что тразодон и сертралин имеют сопоставимую эффективность, безопасность и полезность при лечении депрессии и депрессивного состояния.20 Задачей настоящего 6-недельного исследования стало сравнение эффективности и переносимости тразодона замедленного высвобождения и сертралина при лечении больных с большим депрессивным расстройством.

Больные и методика

Планирование исследования

Сравнительное исследование тразодона и сертралина проведено в ходе 6-недельного многоцентрового, двойного слепого, рандомизированного и параллельно-группового исследования. При этом, технология двойной имитации маскировала собой прием тразодона два раза в день в сравнении с приемом сертралина один раз в день. Место исследования: 11 центров в Венгрии, Италии, Польше, Португалии, Испании и Словакии. Период исследования: сентябрь 2002 — июль 2005 года.

Отбор больных

В исследовании участвовали амбулаторные больные 18-65 лет с диагнозом «большое депрессивное расстройство» по критериям DSM-IV.21 Критерии включения в исследование: балл 18-24 по 17-позиционной шкале депрессии Гамильтона (HAM-D)22 и с не более, чем 20% снижением балла по HAM-D между скринингом и базовыми показателями; балл ниже 30 по шкале депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS)23 по базовым показателям; наличие симптомов депрессии в течение не менее 1 месяца до начального этапа исследования; отсутствие лечения у больных при текущей стадии заболевания.

Больные с меланхолией или психозом, с высоким риском суицида или первичным психическим расстройством (кроме большой депрессии), со склонностью к большой депрессии, не поддающейся лечению, алкозависимостью или злоупотреблением алкоголем, или психоактивными веществами, припадками, ранее перенесенным или ныне имеющимся биполярным расстройством, психотическими или психическими расстройствами, вызванными общим состоянием и с другими клинически значимыми состояниями (заболевания печени или почек, инфаркт миокарда, беременность/лактация) в исследование включены не были.

Больные исключались из исследования также в случае приема психофармакологических или не психофармакологических препаратов психотического действия или проходящие электрошоковую терапию (кроме тех больных, состояние которых стабилизировалось благодаря приему бензодиазепинов).

В течение одинарного слепого периода и только первых 2 недель двойного слепого лечения больным разрешалось принимать (при необходимости, до 3 раз в неделю) золпидем (до 10 мг) либо хлоралгидрат (до 1000 мг). Общепризнанные методы психотерапии также разрешались.

Процедуры исследования

Исследование включало в себя начальный, одинарный слепой этап и этап активной, двойной слепой терапии. Каждый больной оценивался при скрининге (Визит 0, день — 7), по базовым показателям (Визит 1, день 1) ;и через 7, 21 и 42 дня лечения (Визит 2, 3 и 4 соответственно).

В течение 7-дневного начального этапа после скрининга, больным давали плацебо два раза в день, чтобы тех из них, кто реагирует на плацебо, исключить из двойного слепого этапа исследования. Оставшихся больных произвольно разделили на группы, в одной группе в течение 6 недель получали тразодон замедленного высвобождения по 150 мг дважды в день, в другой группе — сертралин немедленного высвобождения по 50 мг один раз в день. При этом использовался специальный перечень централизованной рандомизации, разработанной по программе SPSS/8 для Windows NT, версия 4.

Титрация тразодона к рекомендованной дозировке проводилась в течение 1 недели. Слепые условия обеспечивались приемом каждым больным по 2 одинаковых капсулы в день в 2-х разных упаковках (одна для утреннего, а другая — для вечернего приема). В течение первых 7 дней больные в тразодоновой группе получали по 1 капсуле с плацебо утром и по 1 капсуле с тразодоном по 150 мг вечером. После 1-недельной титрации дозы эти больные продолжали получать по 1 капсуле два раза в день, но теперь обе капсулы содержали только активный препарат (тразодон — 300 мг в день). Больные сертралиновой группы принимали по 1 капсуле (50 мг) с сертралином утром и по 1 капсуле с плацебо вечером, начиная с 1-го дня.

Больные, считавшиеся не реагирующими на лечение, после 3 недель лечения (общая клиническая картина-общий балл улучшения>3),24 получали повышенную дозировку тразодона (450 мг/день) или сертралина (100 мг/день). В 9 из этих случаев (тразодон - 4; сертралин - 5) это решение принималось клиническим специалистом самостоятельно, исходя из психиатрического состояния больного, а не из балла параметра «Общая клиническая картина-общее улучшение» (Clinical Global Impression-Global Improvement — CGI-GI)>3, как это требовалось по протоколу.

Медицинская и психиатрическая части истории болезни оценивалась при скрининге; определение содержания наркотических веществ в моче и уровня гормонов, стимулирующих деятельность щитовидной железы и мочевой тест на беременность у женщин детородного возраста проводились тогда же. Физический осмотр, электрокардиограммы (ЭКГ) и лабораторные исследования проводились во время скрининга и на 42-й день лечения. При каждом визите фиксировались основные показатели состояния организма, вес тела пациента, одновременно принимаемые препараты и негативные явления (классификация MedDRA).

При каждом визите показатели у больных определялись по 17-позиционной шкале HAM-D. На 1-й, 7-й, 21-й и 42-й день (или в момент досрочного прерывания участия в исследовании) эти показатели определялись по шкале MADRS, по шкале состояния тревожности Гамильтона (Hamilton Anxiety Rate — HAM-A)25 и по CGI (общая клиническая картина).24

При каждом визите неиспользованные объемы исследуемых препаратов возвращались. Соблюдение указаний врача проверялось путем подсчета неиспользованных упаковок и капсул.

При каждом визите письменно фиксировались все негативные реакции, заявленные больными как спонтанно, так и после активного расспроса. В ходе заключительного визита (на 42-й день) общая клиническая переносимость исследуемого лечения у больных оценивались по 5-балльной шкале (от «очень плохо» до «очень хорошо»).

Определение результатов

Параметры определения эффективности: средние изменения по сравнению с базовыми показателями по шкале HAM-D (17 позиций), НАМ-А и MADRS и тяжесть CGI (CGI-Severity — CGI-S) и общее улучшение CGI (CGI-Global Improvement — CGI-GI) по состоянию на 42-й день. Проведен также анализ факторов HAM-D (тревожность/соматика, нарушение когнитивной функции, замедленность реакции и нарушение сна).

Успешность лечения определялась по численности больных, реагировавших на лечение, и больных с ремиссией; под реагировавшими на лечение понимались больные с 50% улучшением по HAM-D и/или MADRS и/или баллом CGI-GI от 1 до 2 («очень сильное улучшение» или «сильное улучшение») по сравнению с базовыми показателями. Больной считался «устойчиво реагирующим», если наблюдаемая реакция сохранялась до следующего визита. Больными с ремиссией считались те, у кого балл HAM-D был d"7.26

Временем начала эффективности лечения считался визит, в ходе которого было отмечено 50% улучшение состояния больного по шкалам HAM-D и/или MADRS.

Статистический анализ

Результаты статистических тестов интерпретировались при 5% уровне значимости (двустороннем). Анализ эффективности был проведен на больных по признаку назначенного вмешательства (Intent-To-Treat — ITT) и больных, завершивших курс лечения, выполнивших все требования протокола (Per Protocol — РР). Под ITT понимались все рандомизированные больные, имевшие (по оценке) базовые показатели, минимум одну дозу исследуемого препарата и минимум один показатель за базовой линией; отсутствующие показатели были заменены Переносом Последнего Наблюдения Вперед (Last Observation Carried Forward — LOCF). В анализ РР были включены данные всех рандомизированных больных, отвечавших принятым требованиям, прошедших все процедуры оценки или выбывших из исследования из-за неэффективности лечения или негативных реакций, вызванных препаратом и соблюдавших предписанное лечение не менее, чем на 80%. Больные, выбывшие из исследования по причине неэффективности лечения или по причине негативных реакций, вызванных препаратом и обозначенными в анализе РР как случаи неудачи лечения.

Средние изменения по сравнению с базовыми показателями по шкалам HAM-D, MADRS и НАМ-А сравнили по обеим группам больных путем анализа вариантности (Analysis of Variance — ANOVA) или анализа ковариантности (Analysis of Covariance — ANCOVA). CGI-GI, а изменения по сравнению с базовыми показателями по CGI-S подвергли сравнению путем теста Кокрана-Мантеля-Хеншеля. Число реагирующих на лечение и число больных с ремиссией подвергли анализу путем точного теста Фишера или СНР. Время начала эффективности лечения проанализировали путем теста Каплана-Мейера.

Точный тест Фишера или СНР позволял сравнить показатель выбытия больных и частоту негативных реакций между группами. Изменения по сравнению с базовыми показателями по основным параметрам состояния организма и весу тела пациентов определялись путем анализа вариантности. Общие клинические показатели переносимости сравнивались путем теста Кокрана-Мантеля-Хеншеля.

Этика

Исследование проведено в соответствии с последней редакцией Хельсинкской Декларации, инструкцией Комитета Европейского Сообщества по патентованным лекарственным препаратам в Нормативной Клинической Практике испытаний лекарственных препаратов (CPMP/ICH/135/1995) и было одобрено местными Комитетами по Этике. Каждый больной дал свое информированное письменное согласие. Больные имели право выйти из исследования в любой момент, без последствий для своего дальнейшего лечения. Ни один больной не участвовал в исследовании под финансовым давлением.

Результаты

Характеристики больных

Из 126 больных, давших согласие на участие в исследовании, 122 были произвольно рандомизированы на лечение (тразодон — 62; пароксетин — 60) в двойном слепом этапе. 4 больных рандомизированы не были из-за спонтанного выбытия из исследования (1 больной), действия критерия исключения из исследования (2 больных) и реакции на плацебо (1 больной). Всего данное 6-недельное исследование полностью прошли 109 больных (тразодон — 57; сертралин — 52).

Демографические данные по обеим группам больных приведены в Таблице 1, включая психиатрическую историю болезни. По базовым показателям обе группы были сбалансировано подобраны по полу, возрасту и весу тела; не было никаких различий в основных показателях состояния организма, ЭКГ или данных физического осмотра. Психиатрическое состояние больных в сертралиновой группе представлялось немного более тяжелым, чем в тразодоновой: в первой из них больные заявили, что чаще повергались госпитализации и дольше страдали от симптомов депрессии. Это, однако, компенсируется тем, что у больных в тразодоновой группе текущие симптомы депрессии длились дольше, и ранее они принимали больше психиатрических медикаментозных средств. Кроме того, средние баллы по шкалам HAM-D, MADRS и НАМ-А, а также CGI-S были взаимно сопоставимы между обеими группами по базовой линии.

Таблица 1. Демографические характеристики по базовым показателям

  Тразодон (n=62) Сертралин (n=60)
Пол: мужчины/женщины 25/37 18/42
Возраст (в годах), в среднем ± SD 45,0 ±11,50 46,9 ±10,55
Вес (кг), в среднем ± SD 72,0 ±11,5 71,0 ±15,9*
Продолжительность текущего эпизода депрессии (в месяцах), в среднем ±SD 3,1 ±4,79 2,4 ± 3,27
Время от первого до текущего эпизода (в годах), в среднем ± SD 8,2 ±6,18 10,8 ±10,11
Больные с предыдущими эпизодами депрессии, n(%) 45 (72,6) 43 (71,7)
Предыдущие эпизоды депрессии с госпитализацией, n(%) 6 (9,6) 10(16,7)
Предыдущие эпизоды депрессии без госпитализации, n(%) 45 (72,7) 40 (66,7)
Больные с ранее имевшими место попытками суицида, n(%) 3 (4,8) 3 (5,0)
Другие предыдущие психиатрические заболевания, n(%) 1 (1,6) 0(0)
Больные, ранее уже принимавшие психиатрические препараты, n(%) 36(58,1) 36 (60,0)
Предыдущий прием психиатрических препаратов, n(%) 166 127

    *n=59

    SD = стандартное отклонение

    Больные в сертралиновой группе заявили, что они чаще подвергались госпитализации и дольше страдали от симптомов депрессии; больные в тразодоновой группе дольше страдали от текущего эпизода депрессии и ранее больше принимали психиатрических препаратов.

Таблица 2. Баллы по шкалам HAM-D и MADRS

  HAM-D MADRS
Тразодон (n=62) Сертралин (n=59) Тразодон (n=60) Сертралин (n=59)
Базовые показатели
В среднем ± SD 21,7±0,22 21,9±0,22  25,3±0,57 25,6±0,55
День 42
В среднем ± SD 8,6±0,93 9,5±0,82 9,0±0,99 10,5±1,04
Изменения ± SD* -12,9±1,15 -11,5±1,08 -16,5±1,67 -15,0±1,51

*Наименьшие баллы средних изменений в квадрате по сравнению с базовыми показателями HAM-D = шкала депрессии Гамильтона; MADRS = шкала депрессии Монтгомери-Асберга; снижение балла по HAM-D и MADRS соответствует улучшению состояния больных

Всего 20 больных (11 из них принимали тразодон и 9 — сертралин) достигли стабильности состояния благодаря бензодиазепинам на момент включения в исследование и во время исследования продолжали прием этих средств. На начальном, одинарном слепом этапе 7 больных (тразодон — 2; сертралин — 5) нуждались в золпидеме, но только 3 из них (тразодон — 1; сертралин — 2) продолжали такое лечение в течение первых 2 недель двойного слепого этапа.

Прерывание участия в исследовании

8 больных (тразодон — 2; сертралин — 6) прервали участие в исследовании во время двойного слепого этапа из-за негативных реакций на лечение (головокружение, чувство тревожности, бессонница и дрожь (тразодоновая группа) и желудочно-кишечные расстройства, головная боль, бессонница, сильное сердцебиение, возбужденность, вертиго, гипертония, аллергический бронхит, головокружение и дрожь (сертралиновая группа); 1 больной, принимавший тразодон выбыл из исследования из-за отсутствия эффекта лечения, а по 2 (в каждой из групп) отозвали свое согласие на участие в продолжении исследования.

Исследуемые препараты

Исходя из общего периода лечения, средняя ежедневная доза тразодона составила 297 мг/день и сертралина — 59 мг/день. При этом, дозировка увеличивалась на 21-й день исследования у 15 не реагирующих на лечение больных, принимавших тразодон (до 450 мг/день) и 15 больных, принимавших сертралин (до 100 мг/день).

Эффективность

Результаты, приведенные далее, касаются больных ITT, если особо не указано иное. Через 6 месяцев лечения не было никаких статистически значимых различий между тразодоновой и сертралиновой группой по показателям шкал HAM-D, MADRS и НАМ-А (Таблица 2, Иллюстрации 1-3). У больных РР в тразодоновой группе средний показатель HAM-D оказался значительно лучше на 21-й и 42-й день (p<0,05).

Статистически значимые различия в пользу тразодона, обнаруженные на 7-й день по НАМ-А (средняя разница между курсами лечения -1,6; 95% CI (доверительный интервал), -2,8, -0,3; р<0,05), на 21-й день и в конце исследования не наблюдались. Анализы фактора HAM-D показали, что в конце исследования появилось статистически значимое различие в пользу тразодона по нарушению сна (р<0,05) и у больных ITT, и у больных PP.

Иллюстрация 1. Динамика шкалы депрессии Гамильтона (HAM-D) от базовых показателей до 42-го дня (конец исследования) (тразодон, n=62; сертралин, n=59)

Иллюстрация 2. Динамика шкалы депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS) от базовых показателей до 42-го дня (конец исследования) (тразодон, n=60; сертралин, n=59)

Иллюстрация 3. Динамика шкалы тревожности Гамильтона (НАМ-А) от базовых показателей до 42-го дня (конец исследования) (тразодон, n=60; сертралин, n=59)

Оценка показателей по CGI-GI и CGI-S показала отсутствие статистически значимых различий между группами (Иллюстрации 4 и 5). По базовым показателям большинство пациентов (тразодон 60/60 — 100%; сертралин 58/59 — 98,3%) считались умеренно или тяжело больными, и ни один из них не считался находящимся в нормальном или пограничном состоянии. К концу исследования более 80% участников и одной и другой группы считались находящимися в нормальном, пограничном или слабо болезненном состоянии (тразодон 52/60 — 86,6%; сертралин 49/59 — 83,1%).

В конце исследования на тразодон отреагировали более 70% больных и на сертралин — более 60%; у больных ITT статистически значимых различий между группами не было (Таблица 3), в то время как среди больных РР процент реагировавших на тразодон оказался значительно выше (80% против 62,1%, р<0,05).

Устойчивая реакция на лечение отмечена у 17 больных в тразодоновой группе и у 12 в сертралиновой. У 2 больных, принимавших сертралин реакция на лечение наблюдалась на 21-й день, хотя на 42-й день она не подтвердилась; у 1 больного эффект от лечения, наблюдавшийся на 7-й день, не подтвердился на 21-й день, но вновь появился на 42-й.

В конце исследования 60% больных в тразодоновой группе и 49% в сертралиновой имели признаки ремиссии; статистических различий между группами не было выявлено (Таблица 4). 4 из 15 больных в каждой группе, испытывавшие необходимость в увеличении дозировки на 21-й день, в конечной точке лечения проявили признаки ремиссии.

По моменту начала проявления эффективности препарата значительных различий между группами не было.

Иллюстрация 4. Общая клиническая картина-общее улучшение (CGI-GI) на 42-й день (тразодон, n=62; сертралин, n=59)

Иллюстрация 5. Общая клиническая картина-тяжесть заболевания (CGI-S) по базовым показателям и на 42-й день (конец исследования) (тразодон, n=60; сертралин, n=59)

Таблица 3. Число больных, реагирующих на лечение

  Тразодон (n=62)* Сертралин (n=59)
n(%) 95% CI n(%) 95% CI
HAM-D
День 7 3 (4,8) -0,5;10,2 1 (1,7) -1,6;5,0
День 21 17 (27,4) 16,3;38,5 14 (23,7) 12,9;34,6
День 42 46 (74,2) 63,3;85,1 37 (62,7) 50,4;75,1
MADRS
День 7 3 (5,0) -0,5;10,5 - -
День 21 22 (36,7) 24,5;48,9 15 (25,4) 14,3;36,5
День 42 47 (78,3) 67,9;88,8 39 (66,1) 54,0;78,2

    *n=60 MADRS

    HAM-D = шкала депрессии Гамильтона; MADRS = шкала депрессии Монтгомери-Асберга

    Реакция на лечение: 50% снижение

Безопасность

В период исследования случаев смертельного исхода не было. 1 больной, принимавший тразодон по 450 мг/день, заявил о единичном эпизоде чувства тревожности умеренной интенсивности с одновременной умеренной бессонницей и дрожью, что потребовало его госпитализации. Дозировку тразодона снизили до 300 мг/день, и через 6 дней прием тразодона прервали. Заявленные симптомы лечили лоразепамом по 2,5 мг/день и болезненные симптомы полностью исчезли.

Всего 52 больных (по 26 в каждой группе) заявили о 114 негативных реакциях на препарат (45,6% в тразодоновой группе и 54,4% в сертралиновой) (Таблица 5). Большая часть этих реакций наблюдалась в первую неделю лечения (48% при приеме тразодона и 58% при приеме сертралина). 111 из 114 негативных реакций не были серьезными; из них — 71 реакция имела слабую интенсивность, 34 — умеренную и 6 — тяжелую; тяжесть негативных реакций распределялась по группам равномерно. При этом, в тразодоновой группе чаще всего отмечались реакции со стороны нервной системы, а в сертралиновой группе — реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.

Через 6 недель лечения каких-либо клинически значимых изменений в основных параметрах состояния организма, весе тела, ЭКГ и данных физического осмотра по сравнению с базовыми показателями выявлено не было. На 42-й день — 12 лабораторных анализов (гематология или биохимия крови — 5; анализ мочи — 7) у 7 больных (тразодон — 3; сертралин — 4) дали показатели за пределами нормы. Во время скрининга большинство из них были заявлены как аналогичные друг другу, за исключением слабого усиления уровня лейкоцитов в моче (у 1 больного, принимавшего тразодон), эритроцитов в моче (у 1 больного, принимавшего сертралин) и положительной глюкозы в моче (у 1 больного, принимавшего тразодон, у которого имелось слабое повышение уровня глюкозы на момент скрининга и на 42-й день исследования).

Клиническая переносимость оценивалась как «хорошая» или «очень хорошая» у 58 больных, принимавших тразодон (93,6%) и у 52 больных, принимавшх сертралин (86,6%); при этом, статистически значимых различий между группами выявлено прне было.

Дискуссия

Данное слепое многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, параллельно-групповое исследование продемонстрировало, что через 6 недель исследования не было никаких различий в эффективности препарата группы SARI, т.е., тразодона, и препарата группы СИОЗС, т.е., сертралина, при лечении больных с большой депрессией слабой и умеренной тяжести, хотя у больных РР некоторые преимущества тразодона перед сертралином все же наблюдались. Это согласуется с данными предыдущих исследований, имевших целью сравнить антидепрессивные свойства тразодона и препаратов группы СИОЗС, включая сертралин.17,20

Концепция исследования включала в себя начальный, одинарный слепой этап приема плацебо с тем, чтобы исключить реагировавших на плацебо больных из двойного слепого этапа исследования. На этом этапе реакция на плацебо была только у 1 больного. Для снижения тяжести и вероятности негативных реакций на лечение тразодон подвергся титрации до терапевтической дозировки. После 3 недель лечения 15 больных в обеих группах получали дополнительную дозировку. Снижение ежедневной дозировки не было предусмотрено протоколом исследования и не потребовалась во время его проведения.

Технология двойной имитации позволила сохранить слепой характер исследования и свести к минимуму возможную необъективность/погрешность и в оценках. Дозировка препарата была та, которую рекомендовал изготовитель, а ее увеличение для больных, считавшихся не реагирующими на лечение, производилось в соответствии с рекомендациями для лечения госпитализированных больных.

Через 6 недель исследования у больных ITT в показателях эффективности тразодона и сертралина статистически значимых различий выявлено не было. Количество реагировавших на лечение больных также почти не различалось: более 70% в тразодоновой группе и более 60% в сертралиновой (по состоянию на конец исследования). При этом, тразодон имел перед сертралином некоторые преимущества тогда, когда его принимали тщательно подобранные больные, что и проявилось в статистически значимых результатах, заявленных по больным РР, а именно: в средних баллах шкалы HAM-D и в количестве реагировавших на лечение больных.

Таблица 4. Число (%) больных с ремиссией (уровень ремиссии)

  Тразодон (n=62)* Сертралин (n=59)
n(%) 95% CI n(%) 95% CI
HAM-D
День 7 1 (1,6) -1,5;4,8  - -
День 21 7 (11,3) 3,4;19,2 2 (3,4) -1,2;36,4;
День 42 37 (59,7) 47,5;71,9 29 (49,2) 8,0 61,9

HAM-D = шкала депрессии Гамильтона; ремиссия: HAM-D<7

Таблица 5. Негативные реакции на препарат (Adverse Drug Reactions - ADR) и число больных с ADR

  Всего Тразодон Сертралин
Головокружение 20 12 8
Тошнота 15 6 9
Сонливость 8 5 3
Головная боль 6 1 5
Бессонница 6 3 3
Понос 5 2 3
Сухость во рту 5 3 2
Рвота 5 3 2
Дрожь 4 3 1
Утомляемость 3 1 2
Боль в желудке 3 0 3
Анорексия 2 0 2
Чувство тревожности 2 2 0
Затруднения в умственной концентрации 2 1 1
Усиление сердцебиения 2 2 0
Седативное состояние 2 2 0
Всего ADR (>1 в любой группе) 92 48 44
Всего ADR (>1 в любой группе) 114 52 62
Всего больных с ADR, n(%) 52/122 (42,6%) 26/62(41,9%) 26/60 (43,3%)

Эти результаты являются показателем большего реагирования больных на тразодон чем на сертралин, если при этом строго соблюдаются все лечебные процедуры (например, если период лечения имеет адекватную длительность, или если нет грубых нарушений протокола). С другой стороны, анализ ITT более четко отражает обычную клиническую практику.

В предыдущих исследованиях отмечены более высокие показатели реагирования именно на прием тразодона;16,17,27 на прием сертралина аналогичные показатели реагирования достигнуты в ходе 6- и 8-недельных исследований.9,28,29 Несмотря на то, что высокий процент реагирования на лечение, наблюдавшийся в ходе других исследований, возможно, стал результатом дополнительного эффекта плацебо, в данном исследовании эта причина представляется менее вероятной, так как на начальном, связанном с плацебо этапе исследования реагировавшие на плацебо больные были исключены из исследования. Тем не менее, отсутствие контрольной группы, принимавшей плацебо, означает, что число больных, реагировавших на лечение именно благодаря исследуемому препарату, остается неясным.

Главная задача данного курса лечения (как и многих других терапий) — достижение ремиссии заболевания и возвращение к доболезненному уровню функционирования организма.30 Результаты исследования подтверждают, что больные (в тразодоновой или сертралиновой группе) достигают хороших показателей ремиссии за 6 недель. Полученные данные сопоставимы с данными других СИОЗС-сравнительных исследований,20,28 хотя для подтверждения устойчивой эффективности препарата, являющейся предварительным условием долгосрочной поддерживающей терапии, необходимо более длительное лечение.

Начало действия (начало эффективности) тразодона и сертралина, как средств лечения депрессии (в показателях шкал HAM-D и MADRS) оказалось взаимно сопоставимым, причем обе группы больных почувствовали улучшение уже в 1-ю неделю лечения. В предыдущем, 6-недельном исследовании с участием 218 больных с депрессией или депрессивным состоянием процент больных с ранним началом эффекта от лечения (определяемого как умеренное или значительное улучшение состояния в течение первой недели лечения) составилв 46,9% в тразодоновой группе и 40,4% в сертралиновой группе соответственно20. Интересно отметить, что «пароксетин», как выявилось, несколько раньше начинал оказывать антидепрессивное действие, чем тразодон19 и флуоксетин31 после 3 недель лечения, но через 6 недель по силе действия оказывался равноценен им. По сравнению с флуоксетином сертралин, как представляется, может также начать действовать раньше, в то время как у тразодона время начала действия остается тем же.17

В течение первой недели лечения начало анксиолитического действия тразодона (в показателях шкалы НАМ-А) произошло раньше, чем у сертралина, хотя на 3-ей неделе лечения этих различий уже не было. Такое раннее начало реагирования на лечение, возможно, частично объясняется седативным действием тразодона. В самом деле, показатель наступления состояния седативности, по сообщениям, достигает пика в течение 1-й недели приема тразодона, после чего он падает, хотя новая, возникающая в ходе лечения седативность лишь означает то, что доля таких больных остается относительно стабильной.17 В течение первых 2 недель двойного слепого этапа исследования одновременное лечение золпидемом потребовалось только для 3 больных.

Данное исследование показало положительное воздействие тразодона на депрессию как на фактор, вызывающий нарушение сна (р<0,05 и у больных ITT, и у больных РР), что и показал субанализ, проведенный по шкале HAM-D. Хотя этот результат может быть связан и со множественностью анализа, которая также может выдать значимый результат, но тем не менее, действие тразодона на структуру сна у больных депрессией, включая значительные улучшения в объективном и субъективном сне и качестве пробуждения, стало официальным общепризнанным фактом.33

Такого рода действие препарата, строго обусловленное его фармакологическими характеристиками, предполагает, что он вполне может стать одним из средств лечения бессонницы при депрессии. Сновторное действие тразодона усиливается в случае его вечернего приема. Действительно, быстрое ослабление бессонницы при депрессии может привести к большему соблюдению больными предписаний врача и общего функционирования его [больного] организма (в том числе в дневное время), а полное снятие бессонницы может улучшить медицинский прогноз.30 По сообщениям специалистов, именно бессонница является самой частой негативной реакцией у больных, принимающих СИОЗС.8,17,32,34 Так, сведенный в общий пул анализ данных по 1902 больным, принимавшим сертралин показал, что 14% из них жаловались на бессонницу.35 Более того, тразодон значительно облегчает состояние бессонницы в отличие от сертралина.20 На начальном этапе лечения СИОЗС больным нередко выписывается одновременный прием тразодона в малой дозировке, для того, чтобы избежать негативного действия этих антидепрессантов на архитектонику сна.30 Но, так как политерапия может снизить уровень соблюдения больными врачебных предписаний, было бы более правильным назначать такой антидепрессант, который одновременно снижал бы и депрессию и бессонницу, чем препарат, который требует одновременной седативной терапии.30

Чаще всего, негативные реакции у больных происходят в течение первых недель лечения тразодоном. Со временем они снижаются.36 При лечении сертралином, аналогичным образом, количество случаев негативной реакции на препарат и общее бремя негативных реакций (то есть, ежедневная сумма субъективных баллов тяжести состояния по всем этим реакциям) со временем также снижается.8 В рамках данного исследования большая часть негативных реакций имела место в течение первой недели лечения (48% тразодон и 58% сертралин), причем чаще всего их характер был слабым или умеренно интенсивным. 1 больной, принимавший тразодон заявил об эпизоде умеренного чувства тревожности с одновременным присутствием умеренной бессонницы и дрожи, наступившими после увеличения дозировки до 450 мг/день. Этому случаю присвоили категорию «серьезный», так как больному потребовалась госпитализация. В численном отношении больные чаще всего прерывали участие в исследовании из-за негативных реакций при приеме сертралина (тразодон — 3,2%; сертралин — 10%). В целом же, не было выявлено никаких различий в распространенности негативных явлений и клиническая переносимость обоих антидепрессантов была признана хорошей и очень хорошей.

Профиль переносимости в обеих группах отражал различие в фармакологических свойствах обоих антидепрессантов; тразодон чаще всего вызывал побочные эффекты, связанные с нервной системой, а сертралин — с желудочно-кишечным трактом. В данном исследовании наиболее частыми нежелательными явлениями, отмеченными при приеме тразодона, в ходе 58 исследований с участием 1621 больного, были дремота (5,6% больных), утомляемость (3,1% больных), желудочно-кишечные расстройства (3%) и головокружение (2,6%),37 в то время как при приеме сертралина больные чаще всего жаловались на тошноту (21%), головную боль (18%), сухость во рту (16%), понос/частый жидкий стул (14,5%), бессонницу (14%) и головокружение (13%).35

Так как данное исследование подтверждает отсутствие различий в общем уровне эффективности и переносимости тразодона и сертралина при лечении большого депрессивного расстройства, клинические специалисты должны проводить детальный анализ факторов эффективности и побочных эффектов каждого рассматриваемого к применению медикаментозного средства при планировании лечения депрессии с учетом индивидуальных потребностей каждого больного. Как уже ранее отмечалось в специальной литературе,13,14,19 данное исследование предполагает возможность применения тразодона при лечении больных депрессией и одновременно испытывающих проблемы со сном.

Выражаем благодарность

Декларация интереса: Исследование финансировалось компанией АКРАФ СПА, г.Рим, Италия.

Мы хотели бы также выразить благодарность исследователям:

Д-ру К. М. Адану, Университетский Госпиталь, г.Мадрид, Испания; профессору Б. Карпиниелло, Институт клинической психиатрии, г.Кальяри, Италия; д-ру Р. Куэнке, Гоститальная Клиника, г.Валенсия, Испания; профессору А. Черникевичу, Медицинский Университет, г.Белосток, Польша; д-ру А. Фирмину, Университетский Госпиталь, г.Коимбра, Португалия; профессору Б. Иштвану, Университет Семмельвейса, г.Будапешт, Венгрия; профессору Й. Ландовски, Медицинский Университет, г.Гданьск, Польша; д-ру Х. М. Мансо, Госпиталь Де Вальме, г.Севилья, Испания; профессору П. Молчану, Психиатрический Госпиталь, г.Братислава, Словацкая Республика; профессору К. Муницце, Четвертое местное отделение здравоохранения, Департамент психического здоровья, г.Турин, Италия; профессору Р. Раймонди, Первое местное отделение здравоохранения, Департамент психического здоровья, г.Масса, Италия.

Библиографические ссылки

  1. Келлер М. Б., Лавори П. У., Мюллер Т. И. и коллеги. Время выздоровления, хроничность и уровни психопатологии при глубокой депрессии: 5-летнее перспективное последующее исследование 431 больного. Архивы общей психиатрии, 1992; 49: 809-16
  2. Мишо К. М., Мюррей К. Дж.Л., Блум Б. Р. Бремя заболевания: возможные выводы для будущих исследований. Журнал Американской медицинской ассоциации, 2001; 285: 535-9
  3. Ангст Дж. Эпидемиология депрессии. Психофармакология, 1992; 106: 71-74
  4. Коррабл Э., Пюх А. Как улучшить коэффициент риска и пользы антидепрессантов? Международная клиническая психофармакология, 1993; 8: 237-41
  5. Мадж М., Вельтро Ф., Пироцци Р. и коллеги. Паттерн рецидива заболевания после выздоровления от эпизода глубокой депрессии: перспективное исследование. Американский журнал психиатрии, 1992; 149: 795-800
  6. Каспер З. Обоснование долгосрочной антидепрессантной терапии. Международная клиническая психофармакологияб 1993; 8: 225-35
  7. Прескорн С. Г. Сравнение переносимости нефазодона, имипрамина, флуоксетина, сертралина, пароксетина и венлафаксина. Журнал клинической психиатрииб 1995; 56 (Приложение 6): 12-21
  8. Мэрдок  ., Мактавиш Д. Сертралин: обзор фармакодинамических и фармакокинетических свойств и терапевтического потенциала при депрессии и навязчивом невротическом расстройстве. Лекарственные средстваб 1992; 44: 604-24
  9. Лидьярд Р. Б., Сталь С. М., Герцман М. и коллеги. Двойное слепое, контролируемое при помощи плацебо исследование с целью сравнения эффективности сертралина и амитриптилина при лечении глубокой депрессии. Журнал клинической психиатрии, 1997; 58: 484-91
  10. Сталь С. М. Основы психофармакологии. Нейрологическая основа и практические применения. Кембридж: Издательство Кембриджского Университета; 2000
  11. Оуэн М. Дж., Морган У. Н., Плотт СДж. и коллеги. Нейротрансмиттерный рецептор и транспортерно-связывающий профиль антидепрессантов и их метаболитов. Журнал фармакологической и экспериментальной терапии, 1997; 283: 1305-22
  12. Сталь С. М. Основы психофармакологии антидепрессантов. Часть 1. Антидепрессанты имеют семь различных механизмов действия. Журнал клинической психиатрии, 1998; 59 (Приложение 4): 5-14
  13. Фейгнер Дж. П. Тразодон, производное вещество триазолопиридина, в первичном депрессивном расстройстве. Журнал клинической психиатрии, 1980; 41: 250-5
  14. Фабр Л. Ф., Фейгнер Дж. П. Долгосрочное лечение депрессии тразодоном. Журнал клинической психиатрии, 1983; 44: 17-21
  15. Паттен С. Б. Сравнительная эффективность тразодона и имипрамина при лечении депрессии. Журнал Канадской медицинской ассоциации, 1992; 146: 1177-82
  16. Гольдберг Г. Л., Финнерти Р. Дж. Тразодон при лечении нейротической депрессии. Журнал клинической психиатрии, 1980; 41: 430-4
  17. Бизли-мл. К.М., Дорнсейф Б. Э., Пульц Дж.А. и коллеги. Флуоксетин против тразодона: эффективность и активи-рующее-седативное действие. Журнал клинической психиатрии, 1991; 52: 294-9
  18. Намики М., Эйдзи М., Минемото X. и коллеги. Исследование III клинической фазы SME3110 (флувоксетина малеат) у больных депрессией в Отделении медицины внутренних органов. Двойное слепое, сравнительное исследование с применением тразодона гидрохлорида. Журнал клинико-терапевтической медицины, 1996; 12: 651-77
  19. Каспер З., Оливьери Л., Ди Лорето Г. и коллеги. Сравнительное, произвольное, двойное слепое исследование тразодона длительного выделения и пароксетина при лечении больных с глубоким депрессивным расстройством. Текущие медицинские исследования и мнения, 2005; 21: 1139-46
  20. Цуцуи С. А., Оку се С., Сасаки Д. и коллеги. Клиническая оценка сертралина гидрохлорида, селективного ингибитора повторного поглощения серотонина, при лечении депрессии и депрессивного состояния. Японская нейропсихофармакология, 1997; 19: 549-68
  21. Американская психиатрическая ассоциация. DSM-IV: диагностическое и статистическое пособие по психическим расстройствам, 4-е издание, 1994. Международная версия кодов ICD-10, Вашингтон (округ Колумбия): Американская психиатрическая ассоциация; 1995
  22. Гамильтон М. Разработка шкалы показателей первичного депрессивного заболевания. Британский журнал социальной и клинической психологии, 1967; 6: 278-96
  23. Монтгомери С. А., Асберг М. Новая шкала депрессии, разработанная как чувствительная к изменениям. Британский журнал психиатрии, 1997; 134: 332-89
  24. Гай У. ECDEU: пособие по проведению оценки в области психофармакологии [пересмотрено]. Роквилл (MD): Департамент здравоохранения, образования и социального обеспечения США; 1976, стр. 217-22
  25. Гамильтон М. Определение состояний тревожности по показателям. Британский журнал медицинской психологии, 1959; 32: 50-5
  26. Балленгер Дж. К. Клиническое руководство по установлению ремиссии у больных с депрессией и чувством тревожности. Журнал клинической психиатрии, 1999; 60: 29-34
  27. Перри П. Дж., Гарви М. Дж., Келли М. У и коллеги. Сравнительное исследование приема флуоксетина и тразодона амбулаторными больными с глубокой депрессией. Журнал клинической психиатрии, 1989; 50: 290-4
  28. Мехтонен О. П., Сёгаард И., Ропонен П. и коллеги. Произвольное, двойное слепое сравнение венлафаксина и сертралина у амбулаторных больных с глубоким депрессивным расстройством. Журнал клинической психиатрии, 2000; 61: 95-100
  29. Фейгер А., Киев А., Шривастава Р. К. и коллеги. Нефазодон против сертралина у амбулаторных больных с глубокой депрессией: в фокусе — эффективность, переносимость и влияние на сексуальную функцию и удовлетворение. Журнал клинической психиатрии, 1996; 57 (Приложение 2): 53-62
  30. Тейз М. Э. Антидепрессантное лечение больного депрессией с бессонницей. Журнал клинической психиатрии, 1999; 60 (Приложение 17): 28-31
  31. Де Вильде И., Спайерз Р., Мертенс К. Двойное слепое, сравнительное исследование пароксетина и флуоксетина у амбулаторных больных с депрессией. Британский журнал клинических имсследований, 1997; 8: 23-32
  32. Ньюхауз П. А., Криншан К. Р. Р., Дорайсвами П. М. и коллеги. Двойное слепое сравнение действия сертралина и флуоксетина у пожилых больных. Журнал клинической психиатрии, 2000; 61: 559-68
  33. Салету-Зылаж Г. М., Абу-Бакр М. Х., Грубер Г. и коллеги. Бессонница при депрессии: различия в объективном и субъективном качестве сна и пробуждения по отношению к нормальным показателям и острому действию тразодона. Прогнозы нейропсихофармакологической и биологической психиатрии, 2002; 26: 249-60
  34. Фальк В. Э., Розенбаум Й. Ф., Отто М. В. и коллеги. Флуоксетин против тразодона при лечении депрессии у гериатрических больных. Журнал гериатрической психиатрии инейрологии, 1989; 2: 208-14
  35. Дуган Д. П. Переносимость и безопасность сертралина: всемирный опыт. Международная клиническая психофармакология, 1991; 6 (Приложение 2): 47-56
  36. Салету-Зылаж Г. М., Андерер П., Арнольд О., Салету Б. Подтверждение нейрофизиологически предсказанных терапевтических влияний тразодона на являющиеся его мишенью симптомы депрессии, чувство тревожности и бессонницу в ходе послепродажных клинических исследований (рецептура препарата: контролируемого выделения) у амбулаторных больных депрессией. Нейропсихобиология, 2003;48: 194-208
  37. Польмейер Г., Де Грегорио М., Серославски Г. Клинические данные о тразодоне: обзор специальной литературы. Источник: под ред.: Гершон и коллеги. Тразодон — новый антидепрессант широкого спектра действия [Протоколы XI Конгресса КИНП, 9-14 июля 1978]. Амстердам: Excerpta Medica; 1980, стр. 8-26

Источник: Текущие медицинские исследования и мнения, Том 22, № 9, 2006, 1703-1713.

Инструкция по медицинскому применению препарата