Высокое качество жизни пациентов

Фармакокинетика и фармакодинамика Тразодона. Монография, 2004.

Всасывание, распределение, метаболизм и выделение

После перорального приема тразодон полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Однократная доза тразодона (50 мг), рассчитанная на его немедленное действие обеспечивала максимальную концентрацию в плазме (769,8 нг/мл) через 1.3 часа после приема препарата, AUC0 (AUC — «область под кривой») на уровне 5.148 нг/мл/ч и t1/2 — около 9 часов (источник: Marzo, 2000).

Однократная доза тразодона (75 мг), замедленного действия, дала показатель Cmax на уровне около (700 нг/мл) через 4 часа после приема; при этом показатель АUС0 был незначительно выше, чем 8.000 нг/мл/ч (источник: Monteleone, 1993). Однократная доза тразодона замедленного действия (150 мг) после еды давала увеличение в показателях Cmax и tmax по сравнению с приемом препарата натощак и при этом не меняла показатели AUC. В Таблице 2 приведены средние арифметические показатели (стандартное отклонение), полученные при приеме 150 мг тразодона (замедленного действия) после еды и натощак (источник: Marzo, 2000).

Таблица 2. Фармакокинетические параметры препарата, принимаемого после еды и натощак

  Тразодон: 150 мг
(замедленного действия, после еды)
Тразодон: 150 мг
(замедленного действия, натощак)
В среднем S.D. В среднем S.D.
Cmax(нг×мл-1) 1.623,3 427,6 1.253,5 500,7
AUC0-t(нг×мл-1×ч) 15.927 3988 14.841 5320
AUC (нг×мл-1×ч) 16.082 3995 15.071 5320
tmax(ч) 4,5 0,9 3,6 1,6
t1/2(ч) 9,1 2,33 10,79 4,87

Фармакокинетические параметры 150 мг препарата замедленного действия, принимаемого один раз в день при стабильном состоянии больных, приведены в Таблице 3 (источник: Uhr, 2000).

Таблица 3. Фармакокинетические параметры препарата, принимаемого при стабильном состоянии больных

  Тразодон: 150 мг (замедленного действия)
В среднем S.D.
Cmax(0-24 ч) (нг×мл-1) 1.370,2 413,0
AUCss(0-24 ч)(нг×мл-1×ч) 13.506 4.130
PTF (0-24 ч) 2,22 0,58

PTF — флуктуация Пик-Тру

Фармакокинетические результаты исследований приема тразодона в таблетках (150 мг препарата замедленного действия, однократно) больными в стабильном состоянии показали, что этот режим дозирования биоэквивалентен приему трех таблеток тразодона (по 50 мг препарата немедленного действия) (T.I.D.-режим) (источник: Uhr, 2000). Кривые средних показателей плазменной концентрации-времени при приеме обеих фармацевтических форм тразодона (при стабильном состоянии больных) приведены на Рис. 5.

Рисунок 5. Средние показатели плазменной концентрации-времени при приеме двух фармацевтических форм тразодона при стабильном состоянии больных

В искусственных условиях тразодон на 89-95% связывался с плазменными протеинами в терапевтических концентрациях (источник: Haria, 1994). Объем распределения (Vd) после внутривенного приема 25 мг тразодона варьировал от 0,9 л/кг до 1,5 л/кг с учетом возрастной и половой специфики больных: у пожилых пациентов и у женщин эти показатели были выше (источник: Greenblatt, 1987).

После приема препарата содержание тразодона (20 нг/мл) было выявлено в спинномозговой жидкости у лиц с психиатрическими расстройствами, а метаболит м-хлоро-фенил-пиперазин (mCPP) при этом не был обнаружен (источник: Narasimhachari, 1988). Тразодон обширно метаболируется в печени путем гидроксилирования, дезалкилирования и N-окисления. Метаболит mCPP, формирующийся в результате N-дезалкилирования пиперазинилового азота, обнаруживался в стабильном состоянии в плазме (около 10% тразодоновой плазменной концентрации) (источник: Melzacka, 1979; Mihara, 1997).

Считается, что фармакодинамическое действие тразодона, отчасти, объясняется активностью его метаболита — метахлорофенилпиперазина (m-CPP) (источник: Rotzinger, 1998); однако результаты ряда недавних фармакологических и клинических исследований показали, что антидепрессивное действие тразодона не связано с метаболитом m-CPP (источник: Li, 1990; Mihara, 2002).

Сравнительно недавно было проведено исследование с целью изучения ингибируещего воздействие тразодона и его метаболита на изоэнзимы Р450 (источник: Capezzone de Joannon, 2003) в сравнении со стандартным ингибитором (Таблица 4).

Таблица 4. Ингибиторное воздействие тразодона и m-CPP на изоэнзимы Р450

    IC50 (mМ)  
Тразодон m-CPP Стандартный ингибитор
CYP1A2 >490 129 ± 23,3 2,92 ± 0,48
CYP2A6 >490 10 ± 2,1 0,46 ± 0,43
CYP3A4 395 ± 79,7 >858 0,11 ± 0,15
CYP2C8 >490 >858 0,77 ± 0,84
CYP2C9 374 ± 57,1 >858 0,46 ± 0,52
CYP2D6 29 ± 12,1 7,8 ± 2,9 0,03 ± 0,02

В целом, тразодон и m-CPP ингибируют изоэнзимы Р450 слабо. Наибольшее сродство было обнаружено с изоформой CYP2D6, которая (если она генетически недостаточна) способна усиливать системное воздействие m-CPP после приема нефазодона (источник: Norman, 1999).

Возможно, это действительно верно в отношении нефазодона, но о тразодоне этого сказать нельзя. Фактически находящиеся в стабильном состоянии плазменные концентрации тразодона и m-CPP никак не меняются, если препарат принимают больные в состоянии депрессии с одной или двумя специфичными мутировавшими аллелями CYP2D6 — в отличие от случаев приема препарата больными без мутировавших аллелей. Таким образом, по генотипу CYP2D6 не представляется возможным прогнозировать стабильные состояния плазменных концентраций тразодона и m-CPP (источник: Mihara, 1997).

Возможность взаимодействия между препаратами (тразодон и другие субстраты, индукторы и/или ингибиторы CYP3A4) также стала предметом исследований. Клиническая значимость этого потенциального взаимодействия уже отмечена у карбамазепина, являющегося индуктором и субстратом CYP3A4, который снижает плазменную концентрацию и тразодона, и m-CPP (источник: Otani, 1996). С другой стороны, если тразодон становится энзимовым «конкурентом» по отношению к другим препаратам с узким терапевтическим индексом (таким как терфенадин), это не может не привести к появлению клинически значимого взаимодействия.

Средний период окончательного полураспада плазменных концентраций тразодона у здоровых добровольцев составляет от 9,1 до 10,79 часов (источник: Marzo, 2000). После внутривенного, внутримышечного и перорального приема 25 мг меченного 14С тразодона снижение радиоактивности проходило двухфазно с периодом полураспада 1 ч при первой и 13 ч при второй фазе, независимо от способа приема (источник: Jauch, 1976). Радиация выводилась главным образом через прямую кишку (70-75% в течение 72 ч), а менее 1% принятой дозы выводилось в неизмененном состоянии с мочой и калом.

Пероральный прием однократной дозы тразодона (50 мг) кормящими матерями «показал» лишь небольшой «молочно-плазменный» коэффициент тразодона при наблюдении области, находившейся под кривой показателей плазмы и молока (источник: Verbeeck, 1986). Исходя из предположения, что новорожденные потребляют 500 мл/12 ч материнского молока, можно констатировать то, что объем поступающего к ним в организм препарата составит менее 0,005 мг/кг по сравнению с 0,77 мг/кг, попадающими в организм матери. Таким образом, исследователи пришли к выводу, что объем тразодона, поступающего в детский организм через материнское молоко, очень низок. И все же, прием препарата во время беременности и кормления следует максимально ограничивать.

Пожилые больные

У пожилых больных освобождение от тразодона и его выведение из организма протекают медленнее (источник: Bayer, 1983; Haria, 1994). Уменьшение печени и снижение уровня метаболизации препарата, а также снижение притока крови к печени считаются основными причинами значительного снижения уровня выведения многих лекарственных препаратов, принимаемых перорально, в том числе и тразодона. Для пожилых больных каких-либо ограничений в дозировке тразодона не требуется; дозировка должна лишь учитывать индивидуальные клинические данные каждого больного.

Взаимодействие

Завтрак с высоким содержанием жиров на объем поглощения препарата никакого влияния не оказывал, однако изменял некоторые другие показатели, такие как повышение максимальной плазменной концентрации и задерживал наступление пиковых показателей по сравнению с приемом тразодона натощак (источник: Marzo, 2000). Клинические случаи взаимодействия между тразодоном и флюоксетином отмечались в форме негативных побочных эффектов (головные боли, головокружение и чрезмерной снижение общего тонуса), а также повышение уровня плазменной концентрации (источник: Maes, 1997).

Поэтому, в целом, комбинирование тразодона с препаратами группы ИМАО — не рекомендуется в виду достаточно сильного их взаимодействия, отмечавшегося между прочими ингибиторами повторного/возобновляющегося захвата серотонина (например, флюоксетином) и ИМАО. Лечение тразодоном так же усиливало реакцию на алкоголь, барбитураты и на другие ЦНС-супрессоры. Повышение уровня сывороточного дигоксина и фенитоина, а так же снижение антикоагулянтной активности варфарина отмечалось у лечившихся тразодоном больных. (Исследование, источник: Haria, 1994).

Больные, одновременно принимающие антигипертензивные препараты и тразодон, могут проявлять склонность к гипотонии.

Инструкция по медицинскому применению препарата
Фармакокинетика и фармакодинамика Тразодона. Монография, 2004.