Высокое качество жизни пациентов

Механизм действия

Известно, что антидепрессанты могут вносить определенные осложнения в течение сердечно-сосудистых заболеваний. По данным предварительных исследований, проводившихся на молодых добровольцах, основное воздействие тразодона на сердечно-сосудистую систему связывали с его способностью блокировать альфа-рецепторы (Hames, 1982). Несмотря на то, что тразодон не вызывал характерного для ТЦА влияния на сердечную функцию, его адренолитическая активность иногда провоцировала брадикардию и гипотонию, особенно ортостатическую, которая в некоторых случаях сопровождалась компенсаторной тахикардией. Поэтому, одновременный прием антигипертензивных препаратов с тразодоном может потребовать снижения дозировки первых.

Результаты первой фазы клинических исследований (Marzo, 2000; Uhr, 2000) показали снижение диастолического давления крови и связанное с этим повышение частоты сердечных сокращений после приема 50-150 мг тразодона. После повторного приема тразодона (150 мг в день) показатели как систолического, так и диастолического давления крови изменялись минимально, а электрокардиограмма (в редких случаях) показывала наличие синусовой брадикардии.

Сердечно-сосудистая безопасность тразодона в отношении страдающих депрессией кардиологических больных стала предметом изучения в нескольких исследованиях (Hayes, 1983; Himmelhoch, 1984; Spar, 1987; Bucknall, 1988). Эти исследования показали, что тразодон практически не влияет на сердечную проводимость и никак не ухудшает наджелудочковую аритмию. Напротив, у таких больных применение тразодона способствует снижению частоты сердечных сокращений и вызывает т.н. постуральную гипотонию, особенно в первые дни лечения.

Известно, что многие антидепрессанты снижают психомоторную и когнитивную функции. Но так как депрессия оказывает влияние на обе эти функции, возникает необходимость в нейтрализации такого влияния. С этой целью проводилось исследование с участием и молодых, и пожилых здоровых добровольцев.

При приеме 100-150 мг тразодона (в один или несколько приемов) здоровые добровольцы демонстрировали ухудшение результатов в выполнении психологических тестов и тестов на оценку физической расторопности/работоспособности, что свидетельствовало о седативном действии препарата (Longmore, 1988; Debbas, 1989). Но через несколько дней от начала лечения появлялась тенденция к снижению длительности ожидаемого седативного эффекта.

Лечение тразодоном изредко вызвало некоторое ухудшение когнитивной функции у пожилых пациентов, однако это ухудшение было не столь радикальным, как то, которое наблюдалось при приеме амитриптилина (Burns, 1986). Резкое влияние на поведение больных со стороны трех препаратов, используемых при лечении расстройств сна (тразодон, золпидем и триазолам), а также возможный риск привыкания к ним, побудили исследователей провести серию тестов в этом направлении с участием добровольцев-мужчин, ранее злоупотреблявших алкоголем и наркотиками (Rush, 1999). В целом, тразодон, золпидем и триазолам вызывали взаимно сравнимые, обусловленные дозировкой, увеличения показателей по шкале «Группа Пентобарбитал-Хлорпромазин-Алкоголь», включенные в Перечень Центра по изучению химической зависимости (Addiction Research Center Inventory), что практически и подтвердило эквивалентность протестированных дозировок в отношении некоторых поведенческих параметров. Однако при этом, тразодон имел меньший риск привыкания, чем триазолам и по этому показателю может считаться более приемлемой альтернативой снотворным препаратам бензодиазепинового ряда при лечении лиц, ранее злоупотреблявших алкоголем и наркотиками.

Что касается золпидема, то его потенциальное воздействие на поведение и на риск привыкания к нему были сопоставимы с аналогичными параметрами триазолама, несмотря на его уникальную способность связывать рецепторы бензодиазепина.

Ни тразодон, ни флюоксетин не затрагивали когнитивной функции пациентов, страдающих депрессией; напротив, оба препарата улучшали объективные параметры памяти (Fudge, 1990). У такого рода лиц любые, наблюдаемые во времени изменения выраженности депрессии считаются ценным и очень важным показателем с целью дальнейшего прогноза по улучшению когнитивной функции.

Расстройства сна — неотъемлемая часть депрессивных расстройств. Наиболее частой жалобой является бессонница, которая отмечается более чем у 90% больных депрессией. По некоторым данным, аномалии нейрофизиологии сна чаще отмечаются у лиц с рецидивами депрессии нежели у тех, кто перенес единичный случай депрессии (Thase, 1999). Считается, что стимуляция рецепторов 5-НТ2, как раз и лежит в основе бессонницы и тех изменений в структуре сна, которые развиваются под воздействием препаратов группы СИОЗС. С другой стороны, антидепрессанты (такие кактразодон), блокирующие рецепторы 5-НТ2, снижают симптомы бессонницы и значительно улучшают качество сна. Таким образом, антидепрессанты с преимущественным блокированием рецепторов 5-НТ2, также полезны для депрессивных больных, страдающих расстройствами сна и бессонницей (Thase, 1999).

В процессе приема тразодона, имипрамина и плацебо здоровыми добровольцами проводилась полисомнография (Yamadera, 1998). В сравнении с плацебо, имипрамин вызывал более длительную латентную стадию фазы быстрого сна (REM-фаза) и значительное, в процентном отношении, сокращение самого времени быстрого сна. Тразодон значительно увеличивал фазу медленного сна (SWS-фаза), причем это увеличение наблюдалось в первой половине периода ночного сна (Рис. 4, Yamadera, 1998, с уточнениями). Данный результат свидетельствует о том, что тразодон усиливает механизм формирования фазы медленного сна у здоровых лиц. Считается, что увеличение фазы медленного сна играет важную роль в «отдыхе и восстановлении сил» (Haria, 1994).

Рисунок 4. Параметры сна у здоровых добровольцев (Yamadera, 1998, с уточнениями)

Тразодон обладает седативным действием, наблюдающимся главным образом у молодых пациентов, страдающих бессонницей и/или депрессией, а также у здоровых добровольцев (Haria, 1994). Два перекрестных клинических исследования (первая фаза) (Marzo, 2000; Uhr, 2000), проведенных с участием здоровых добровольцев, принимавших тразодон один или несколько раз, показали, что 58-80% всех побочных эффектов при приеме этого препарата составляла сонливость. Частота случаев сонливости зависела как от дозировки тразодона (50-150 мг/день), так и от фармацевтической формы препарата (немедленного или замедленного действия) и обстоятельств его приема (натощак или после еды).

Некоторые фармакодинамические характеристики однократной пероральной дозы в 100 мг тразодона сравнивались по своему действию на молодых и пожилых здоровых добровольцах (Bayer, 1983) путем измерения критического порога эффекта «слияния мельканий» и субъективной оценки пребывания в состоянии бодрости с использованием визуальной аналоговой шкалы. Полученные результаты подтвердили седативное действие тразодона в обеих возрастных группах. По сравнению с молодыми, пожилые испытуемые позже восстанавливали состояние бодрости после приема препарата. Однако, в отличие от здоровых добровольцев, у больных депрессией сонливость наступала реже. В соответствии с обзором (Haria, 1994) результатов 58 исследований с участием 1621 больных, принимавших тразодон (от 75 до 500 мг/день), седативный эффект наступал только у 5,6% больных. Тенденция данного эффекта к исчезновению при длительном лечении данным препаратом была общепризнанной.

Тразодона гидрохлорид является мощным антагонистом рецепторов постсинаптического серотонина 5-НТ и умеренным ингибитором повторного/возобновляющегося захвата серотонина. Изначально он относится к антидепрессантам группы SARI (ингибиторы повторного/возобновляющегося захвата антагонистов серотонина-2), которая включает в себя и нефазодон (Stahl, 1996, 1998, 2000). В Таблице 1 приведены показатели сродства (Ki) тразодона и других антидепрессантов с различным типами рецепторов (Owens 1997, с уточнениями).

Таблица 1.Ингибиционные константы: Ki нмоль/л, среднее геометрическое ± S.E. (Owens, 1997, с уточнениями)

Рецепторный анализ, меченый лиганд, источник: ткань 5-НТ
[3Н] кетансерин, кора головного мозга крысы
5-НТ
[3Н]8-OH-DPAT, крыса, морской конек
SERT* человека
[3Н] циталопрам, трансфицированные клетки
α-1
[3Н] празосин, кора головного мозга человека
α-2
[3Н] раувольсцин, кора головного мозга человека
Амитриптилин 5,3±0,2 129±2 2,8±0,1 4,4±0,2 114±2
Флюоксетин 141±9 8.313±62 0,90±0,06 1.313±17 3.090±121
Нефазодон 7,1±0,4 52±1 459±28 5,5±0,3 84±4
Пароксетин 6.320±608 21.168±2401 0,065±0,006 995±35 3.915±114
Сертралин 2.207±60 3.663±82 0,15±0,01 36±2 477±17
Тразодон 20±1 42±1 252±10 12±0,2 106±2
Венлафаксин >100.000 >100.000 7,5±0,4 39.921±810 >100.000

* SERT — переносчик серотонина (SERotonin Transporter)

Тразодон обладает высокой степенью сродства с рецепторами 5-НТ и умеренной — с рецепторами 5-НТ. Антидепрессивное действие тразодона связано и с его стимуляцией рецепторов 5-НТ, результаты которой еще более усиливаются комбинированным блокированием рецепторов 5-НТ и блокированием повторного/возобновляющегося захвата серотонина. Фактически, блокирование рецепторов 5-НТ не позволяет снижать активность рецепторов 5-НТ, обычно осуществляемую рецепторами 5-НТ (Рис. 2).

Напротив, классический представитель группы СИОЗС — флюоксетин, почти не имеющий сродства с рецепторами 5-НТ и 5-НТ, также тормозит повторный/возобновляющийся захват серотонина, причем значительно сильнее, чем нефазодон и тразодон. Но действие СИОЗС приводит к стимуляции всех серотониновых рецепторов благодаря повышению его уровня и, несмотря на уже доказанную полезность применения этих препаратов при лечении депрессии, этот факт может приводить к стимуляции рецепторов 5-НТ2 в некоторых участках головного мозга (например, в лимбической коре) и спинного мозга, что обычно связано с появлением негативных реакций, возникающих при приеме препаратов группы СИОЗС, таких как — возбуждение, тревожность, нарушения сна и сексуальная дисфункция (Stahl, 1996, 2000).

В отличие от СИОЗС, любой подобный тразодону препарат, блокирующий повторный/возобновляющийся захват серотонина и одновременно являющийся сильным антагонистом рецепторов 5-НТ, снижает нежелательное воздействие стимулируемых серотонином рецепторов 5-НТ (Рис. 3).

Из чего следует вывод: тразодон не обладает стимулирующими свойствами, ассоциируемыми с СИОЗС, что соответствует улучшенному профилю безопасности препарата при его терапевтическом использовании.

Рисунок 2. Антагонизм к серотонину и торможение его повторного/возобновляющегося захвата: две составляющих антидепрессивного действия тразодона

Рисунок 3. Блокирование рецепторов 5-НТ снижает их нежелательное участие в процессе повышения уровня серотонина

Тразодон обладает седативным действием, полезность которого подтверждена при лечении пожилых пациентов и пациентов, находящихся в состоянии возбуждения. Это действие вызывается, прежде всего, антагонизмом к рецепторам 5-НТ2, альфалитическим эффектом препарата и, в меньшей степени, слабым блокирующим действием тразодона на рецепторы Н1 (Frazer, 1997; Marek, 1992). Тразодон также имеет сродство с рецепторами 5-НТ2C, где показатель Ki равен 24 нМ (Share, 2001). Данные, полученные в ходе фармакологических исследований, свидетельствуют в пользу того, что анксиолитическое действие тразодона может осуществляться через блокирование рецепторов 5-НТ2C (Roth, 2001). Благодаря низкой степени сродства между тразодоном и холинергическими мускуриновыми рецепторами (Ki>10.000 нМ) — каких-либо заметных антихолинергических свойств у препарата выявлено не было (Richelson, 1994; Frazer, 1997). Высокая и умеренная степени сродства, установленные между тразодоном и человеческими альфа-1 и альфа-2 адренорецепторами, также вносят определенную лепту в положительные результаты лечения эректильной дисфункции (Krege, 2000) и, к сожалению, в эпизодически возникающие негативные побочные эффекты препарата — такие как ортостатическая гипотония и приапизм (1:50 000).

Некоторые исследователи считают, что фармакодинамика тразодона может быть обусловлена активностью его метаболита — метахлорофенилпиперазина (m-СРР) (Rotzinger, 1998), но недавно полученные результаты некоторых фармакологических и клинических исследований позволили предположить, что прямого влияния на антидепрессивный эффект тразодона его метаболит все же не оказывает (Li, 1990; Mihara, 2002).

Инструкция по медицинскому применению препарата
Механизм действия